人体肠道菌群就像一个“化工厂”，能产生数以千计的小分子代谢物。过去，科学家们多在实验室的培养皿中研究这些细菌的“产出”，然而培养皿中的环境与复杂多变的肠道内部相去甚远。

方法突破：当体外实验遇上活体环境

过去，科学家们多在实验室的培养皿中研究这些细菌的“产出”，然而培养皿中的环境与复杂多变的肠道内部相去甚远。为了破解这一局限，该研究团队运用了一种名为“PRESTO-Salsa”的多重GPCR筛选技术。他们选取了100株不同种类的肠道共生菌，比较了它们在体外培养和在无菌小鼠体内单一定殖两种条件下产生的代谢物的活性差异。结果一目了然：体内与体外的代谢物在激活受体图谱上存在显著区别。这种差异主要源于三个原因：宿主酶对细菌产物的降解、体内环境对菌群代谢的重编程，以及细菌对饮食或宿主来源底物的转化。

核心发现：肠道共生菌在体内合成神经递质

正是在最后的“生物转化”路径中，研究人员捕捉到了一个关键信号：多个菌株在体内产生的代谢物能激活乙酰胆碱受体，而在体外培养时完全没有这种活性。质谱分析证实，这些菌株确实在肠道内合成了乙酰胆碱。

谜底在于底物——胆碱。标准培养基中缺乏胆碱，而这种必需营养素在常规鼠粮和人乳中含量丰富。当在培养基中补充胆碱后，原本沉默的菌株立刻恢复了乙酰胆碱的合成能力。进一步筛查显示，这一能力普遍存在于婴儿肠道中占主导地位的双歧杆菌属（如短双歧杆菌、长双歧杆菌）以及一些益生性片球菌中。

解码细菌的“乙酰胆碱工厂”

细菌是如何合成乙酰胆碱的？哺乳动物依赖胆碱乙酰转移酶完成这一过程，但研究人员在短双歧杆菌的基因组中并未找到其同源物。通过功能筛选，他们鉴定出一种六肽重复蛋白家族的乙酰转移酶，并将其命名为BbChAT。同家族的另一个成员也在片球菌中被发现（PpChAT）。这些细菌酶与哺乳动物的版本截然不同，但结构预测显示它们具有相似的催化口袋。当研究人员敲除了短双歧杆菌中的BbChAT基因后，该菌株完全丧失了合成乙酰胆碱的能力，这直接证明了该酶的关键作用。

生物学功能：乙酰胆碱如何“教育”免疫系统

拥有能够生产乙酰胆碱的细菌，对宿主意味着什么？研究团队构建了野生型和胆碱乙酰转移酶缺陷型的短双歧杆菌菌株，并分别在无菌小鼠和复杂菌群环境下进行定殖实验。他们发现，定殖能生产乙酰胆碱的野生型菌株，显著增强了宿主的肠道免疫球蛋白A反应。具体表现为：肠道固有层中分泌IgA的浆细胞数量增多，粪便中IgA水平升高，并且IgA更多地包被在肠道细菌表面。这种增强效应主要由烟碱型乙酰胆碱受体介导，且在无法合成ACh的chat基因敲除株中完全丧失。

更重要的是，这种由菌群衍生的乙酰胆碱所带来的免疫“教育”，产生了切实的生态和生理后果。在简化菌群模型中，产生ACh的短双歧杆菌可增强对鼠伤寒沙门氏菌感染的抵抗力。面对沙门氏菌挑战时，定殖了野生型菌株的小鼠，其病原体负荷显著低于定殖缺陷型菌株的小鼠。[1]

整合视角：从肠道免疫到神经保护的肠脑轴新发现

上述研究揭示了“饮食-微生物-宿主”轴线的全新机制。而另一项发表于《Pharmacological Research》的研究从肠脑轴视角进一步发现，肠道共生菌还可直接保护中枢神经元。

该团队首先给小鼠进行了人类粪便微生物移植，经过三个月定植期后，通过尾部悬挂实验测量小鼠的“抑郁样”不动时间，并根据行为表现分为高、中、低不动性组。有趣的是，尽管所有小鼠接受了相同的菌群移植，其行为轨迹却发生了显著分化。随后的16S rRNA基因测序分析揭示，行为差异的线索更清晰地体现在胃肠道组织相关联的菌群中，而非粪便样本。这表明，与肠道黏膜微环境紧密作用的菌群，可能更能反映宿主-微生物的功能性互动。

通过差异丰度分析，研究团队锁定两个在低不动性（即行为更健康）小鼠中显著富集的菌种：丁酸梭菌和粪便副拟杆菌。数据分析显示，在高不动性小鼠的胃肠道中，这两种细菌的丰度分别下降了超过16倍和4倍。

机制验证表明：在过氧化氢处理的人神经元细胞中，提前给予这两种菌株的处理，逆转了细胞活力下降的趋势，有效降低了活性氧积累，抑制了p53/Bax介导的线粒体凋亡信号的激活，并恢复了TrkB、ERK、CREB的磷酸化水平以及BDNF蛋白的表达。[2]

综上

肠菌能制造神经递质，塑造宿主免疫力 [1] 肠道微生物群具有显著调节大脑活动和行为的能力。相反，大脑发出的信号亦能影响肠道微生物群的组成和功能。[3] ”微生物群-肠道-大脑轴(MGBA)是一种复杂的双向通信网络，它通过免疫、神经、内分泌和代谢途径将肠道微生物群与中枢神经系统(CNS)相连接。[4]

参考文献

[1] Song D, et al. Commensal-derived acetylcholine enhances mucosal immune education. Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10592-7.

[2] Chung HJ, Han EJ, Kim DH, et al. Gut-derived commensal bacteria attenuate corticosterone-induced depressive-like behavior via regulation of oxidative stress and mitochondrial apoptotic signalling. Pharmacological Research, 2026. DOI: 10.1016/j.phrs.2026.108269.

[3] Microbiota–neuroepithelial signalling across the gut–brain axis

Nature Reviews Microbiologyvolume 23, pages371–384 (2025) 

[4] Molecular Biomedicine -Microbiota-gut-brain axis inneurodegenerative diseases:molecularmechanisms and therapeutic targets | Published: 15 September 2025Volume 6, article number 64 (2025) Cite this article

内容参考【热心肠小伙伴们 -热心肠研究院】