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褪黑素与下丘脑-垂体-性腺轴 相互作用的年龄差异性
更新时间:2016/8/8 11:59:48
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医学研究通讯 2005年 第34卷 第9期

广州中医药大学基础医学院(510405) 王 剑、陈 群、李杰芬

与传统认为激素单一的兴奋或抑制作用不同,褪黑素(melatonin MT)对下丘脑-垂体-性腺轴作用在青春期前、成年后、更年期等不同的状态中有所变化。以往认为MT抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能,而最近研究认为此作用仅在青春期前明显,在中年后逐渐转化为促进作用。性激素可抑制MT的分泌,在妇女更年期由于雌激素的急剧下降,MT随之短暂升高。如何合理运用MT于上述不同年龄阶段性腺轴功能调整具有重要的研究意义。

一、MT在青春期前抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能

Lang U等对出生后20天的大鼠皮下注射biT,发现在5~100mg剂量范围内MT剂量依赖性抑制血液中T、FSH、LH含量,睾丸重量和下丘脑GnRH受体数目。但在第70~90天皮下注射MT仅导致轻微的血T含量下降。Martin JE研究MT对LHRH诱导新生大鼠(35~44天)垂体LH释放的影响,先予大鼠皮下注射MT,30秒内再皮下注射LHRH。发现1mgMT注射明显抑制LHRH诱导LH释放达65%,持续60min,说明MT阻止LHRH释放LH。而在正常成年大鼠中,100mgMT都无明显阻止LHRH释放LH作用。此实验结果说明MT抑制幼年大鼠LHRH释放LH,而不是针对成年大鼠。

Waldhauser F等研究发现1~5岁真性性早熟儿童血液中MT含量低于年龄相配的正常儿童,而MT降低的原因与促性腺激素或性腺激素上升无关,因为发现采用GnRH类似物治疗降低性激素后,不能升高MT至正常儿童范围。

在新生大鼠,MT可抑制GnRH、LHRH对垂体LH、FSH的释放作用。此机制是通过垂体结节MT受体而抑制GnRH诱导垂体细胞内CAMP浓度升高、钙内流等,使垂体细胞处于低反应状态。随着青春发育的慢慢开始,垂体MT受体慢慢减少而使MT对垂体细胞的抑制减弱,FSH、LH分泌逐渐增多,使机体进入青春期。Vanecek J等研究发现MT可使垂体细胞膜超极化,使GnRH诱导的膜去极化重新复极化。此作用通过高亲和力的MT受体和百日咳毒素敏感的Na+通道,而不是Ca2+ ,Cl一,或者HCO3一,这可能是MT通过高亲和力的受体作用于其他组织的分子机制。而Zemkova H等研究发现GnRH对垂体细胞有两种激发途径,一种通过电压依赖的钙通道途径,另一种是通过IP3途径,而MT只对前一种途径起抑制作用。

二、在中老年,MT可提高下丘脑-垂体-性腺轴功能

Diaz E等对不规则月经周期的中年雌性大鼠使用MT治疗一个月后,发现可升高血液中LH、FSH、PRL、E2含量,使LH、FSH高峰同步化,提高LH、FSH对LHRH的反应,说明MT可提高中年雌性大鼠性腺轴神经内分泌功能。LiS等研究发现老年雄性大鼠(18月龄)下丘脑GnRHmRNA表达比青年雄性大鼠低13% ,老年雌性大鼠下丘脑GnRHmRNA表达比青年低20%,而MT治疗对GnRHmRNA表达有正性促进作用,说明MT在性腺轴衰老过程中占有一定作用。Trenti.ni GP等观察在饮水加入MT(0.4 mg/ml)对雌性大鼠从14~24月衰老过程中的影响。发现在第18月时,与对照组相比,MT补充治疗可以延迟血液中LH提高的时间,使LM对GnRH的反应有所升高。在第16~20月时,与对照组相比,MT治疗防止LH对纳络酮的反应低下。在第24月时,与对照组相比,MT治疗可防止进展性提高的每月动情期,降低多囊卵巢的发生率。说明夜间MT含量的下降可加速性腺轴的衰老,且此作用机制可能包括中枢阿片系统。Karanth S等发现MT促进成年大鼠下丘脑组织培养分泌LHRH,但一旦加入NOS抑制剂或鸟苷酸环化酶阻止剂,则此反应被明显降低,说明MT通过升高NO—CGMP途径而促进下丘脑分泌LHRH。

三、在妇女更年期,雌激素的急剧下降引发褪黑素的短暂上升

雌激素可抑制MT的分泌,Okatani Y等研究发现妇女在17~45岁问血液中MT含量逐渐下降,在46~5O岁间上升,在绝经后,MT持续急剧下降15年,至后是一个非常缓慢下降的过程。MT主要在松果体内合成,由色氨酸在5-羟色胺-N-乙酰转移酶(NAT)、羟基吲哚-氧-甲基转移酶(H/OMT)作用下合成,去甲肾上腺素(NE)是MT合成的激动剂。Okatani Y等检测大鼠从第4月 24月松果体内色氨酸、NAT、HIOMT、MT、NE活性变化,及血液E2含量变化,每次均在黑暗期中点取材。结果发现松果体MT水平从第4月~第12月明显下降,从第12月至第16月明显上升,此后降低并保持在低水平。而血液E2浓度从第12月~第16月明显下降,此后保持在低水平。松果体色氨酸、NE含量无改变,HIOMT活性从第4月~第24月持续下降,而NAT活性变化与MT变化平行。从第12月~16月皮下埋植E2胶囊使MT水平和NAT活性在第16月明显下降。在第4月或12月卵巢切除使导致MT和NAT活性水平明显上升。

这些发现说明在绝经期前MT合成水平短暂上升,可能由于E2水平下降导致,而E2通过对NAT活性调节影响MT合成。Bellipanni G等将42~62岁健康的围绝经期和绝经期妇女按其唾液中MT浓度分为低、中、高MT三组,并分为MT服药组和安慰剂服药组,MT服药组每晚在临睡前口服MT3mg,3~6个月后抽血检测。发现MT给药能升高T3 、T4含量,降低43~49岁妇女血LH含量,但对5O~62岁妇女无作用,对低MT妇女给予MT能降低FSH值,大多数接受MT治疗的妇女反映心情改善,抑郁缓解。提示MT随年龄而降低可能标志着松果体和垂体-性腺轴之间关系失衡,而MT补充治疗可使垂体和甲状腺功能向年轻状态靠拢。Cagnacci A等发现MT补充治疗可明显升高血NO值,降低激素替代治疗绝经期后妇女的颈动脉搏动指数和血压,但对未服用激素替代治疗的妇女无效;补充MT治疗可降低年轻人血中NE,但单纯给予MT不能降低绝经后妇女NE,若在给予E2替代治疗基础上再给予MT则可降低NE浓度。

四、MT受体随年龄的变化情况

Laitinen JT等观察MT受体随年龄而发生的变化,以125I放射自显影技术观察第9、96、306天Wistar大鼠垂体、postrema区域、尾动脉、大脑前动脉、视交叉上核等部位MT受体变化。发现在垂体MT受体仅在第9天存在,在postrema区域和视交叉上核两个部位MT受体保持不变,而尾动脉和大脑前动脉MT受体下降了98%和89%。Vanecek J等以125IMT为配体研究在个体发育过程中仓鼠垂体前部和结节部MT受体的变化,发现MT与受体亲和力在21~54 pM范围,且在发育过程中变化不明显。而在受体数量方面,垂体前部MT受体在出生后一天最高,达14fmol/mg protein,此后逐渐下降,成年大鼠仅为新生大鼠的6%;垂体结节部MT受体变化不明显,保持在3~5fmol/mg protein范围内。Johnston JD等研究发现在成年大鼠垂体有MT1基因表达,局限在结节区,但在新生大鼠,还扩展至前侧末梢部分,并和LH beta受体共存,通过细胞信号传导途径分析,认为在青春期下丘脑逐渐增强的GnRH脉冲使垂体MT1基因表达逐渐下降。

下丘脑-垂体-性腺轴随年龄而发生的变化是其对MT反应发生变化的根本原因。在青春期前,由于垂体腺存在着高亲和力的MT受体,MT可通过MT受体抑制垂体对下丘脑促性腺激素释放激素的反应,从而维持性腺轴处于幼年状态。随着年龄的增长,垂体腺MT受体大大减少,使MT对垂体的抑制作用减弱乃至消失,对生殖轴的抑制作用亦逐渐消失。成年后,随着衰老进程的发展,松果腺逐渐钙化,MT分泌亦逐渐下降,同时衰老亦使性腺轴各层次细胞功能衰退,此时补充MT可以起到正向促进下丘脑-垂体-性腺轴的作用。其机理可能是MT通过NO—CGMP途径而促进下丘脑分泌促性腺激素释放激素,或通过其高效能的抗自由基作用促进性腺轴各层次细胞的功能。自由基损害学说是公认导致衰老的一个重要原因,而MT是目前被发现的体内抗自由基功效最强的物质,高于SOD、GSH—Px等,且因MT可穿透各细胞器而能有效抑制自由基对线粒体DNA、细胞核DNA等的损害。较为特殊的是,在妇女的更年期卵巢分泌雌激素急剧下降,使雌激素对MT合成的抑制作用减弱,使MT浓度上升,但这仅是一种生理反馈,与更年期血液LH、FSH浓度的升高相似。由于卵巢本身病理生理的改变,对上述升高的激素反应低下,无明显的卵巢功能促进表现。随着更年期的结束,MT浓度恢复下降趋势,直至在低水平保持衡定。

鉴于MT对生殖轴的作用特点且副作用小,用作药物开发的前景良好。如对青春期前性早熟儿童,可考虑通过补充MT而抑制垂体对下丘脑的反应,从而抑制性腺的过早成熟。对接近更年期年龄的妇女,可考虑提前几年服用MT,发挥其促进GnRHmRNA表达,减轻自由基损害,保护细胞核DNA、线粒体DNA等作用,从而延缓下丘脑-垂体-卵巢各层次的衰老进程,延缓更年期的发生,减轻不良症状。在更年期内对妇女出现血压升高、心情性格改变等情况,可在雌激素补充治疗的基础上加用MT以更好地降低血压和改善抑郁心情状态,也可尝试在联用雌激素和MT的条件下,减少雌激素的用量以避免雌激素补充疗法所潜在的一些如增加乳癌、子宫癌、心脏病、血栓形成等发生的风险。

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