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骨骼健康BONE HEALTH
褪黑素与骨质疏松
更新时间:2016/8/8 11:52:09
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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2015 年 3 月 第 8 卷 第 1 期

作者:项守奎、华飞、章振林

骨质疏松是以骨量低下、骨微结构损坏、骨脆性增加, 易发生骨折为特征的全身性骨病。褪黑素是主要由松果体分泌的一种神经内分泌激素, 具有调节生物节律、提高睡眠质量、增加机体免疫力及抗氧化应激、抗肿瘤和抗衰老等多种生理作用。近年发现褪黑素和骨代谢、骨质疏松之间关系密切。

褪黑素

褪黑素 (melatonin) 是主要由哺乳动物松果体节律性分泌的吲哚类激素,其分泌受视交叉上核及光照周期调节。黑暗能促进褪黑素的合成与分泌, 而光照则抑制其合成与分泌。除松果体外,其他组织如视网膜、胸腺、脾脏、卵巢、睾丸、胃肠道、骨髓组织等也可分泌褪黑素, 骨髓的褪黑素水平为夜间血浆褪黑素水平的2倍。褪黑素分泌具有昼夜节律性 ,夜间褪黑素分泌量比白天多5 ~ 10倍, 清晨2点左右达峰值。随年龄增加, 褪黑素夜间峰值浓度逐渐下降, 老年时昼夜节律渐趋平缓甚至消失。绝经后女性夜间血浆褪黑素水平及褪黑素分泌持续时间均低于围绝经期女性, 但两者褪黑素达峰值的时间点差异无统计学意义。褪黑素水平在静止时降低, 而运动使其水平升高。人类成骨细胞表达褪黑素-1受体 (MT1), 其表达水平随年龄增加而下降。褪黑素作用广泛, 其作用机制也不尽相同。褪黑素可通过与细胞膜受体 (MT1)、 褪 黑素-2受体 (MT2 ) 及褪黑素-3受体 (MT3) 或细胞核受体 (ROR/RZR ) 结 合发挥作用。褪黑素由于其亲脂性可以透过细胞膜作用于亚细胞器, 还可以与细胞质蛋白如蛋白激酶C、钙调蛋白及钙网蛋白相结合发挥作用。

骨骼通过持续重建维持其矿化平衡及自身结构
完整, 成骨细胞和破骨细胞之间的相互调节是实现
骨形成和骨吸收平衡的基础。骨重建受多种激素及
细胞因子调节, 包括褪黑素。像褪黑素一样, 骨细胞也表现出昼夜节律性, 褪黑素水平最高时, 骨组织生长速度最快。

褪黑素对骨代谢、骨质疏松的影响

细胞水平研究

褪黑素呈剂量依赖性刺激体外人骨细胞及成骨细胞系增殖, 促进I型原胶 原C一端前肽 ( PICP ) 合成J。褪黑素通过上调Runx2及抑制PPAR –γ促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化,同时抑制脂肪源性干细胞的分化。随年龄增加, 褪黑素水平下降, 导致骨髓细胞向成骨细胞分化减少,向脂肪系细胞分化增多。这可能是增龄导致骨质疏松的原因之一。破骨细胞活性受成骨细胞旁分泌调控 , 褪黑素通过与其他激素 (甲状旁腺激素、降钙素及雌激素 ) 的相互作用间接调节骨代谢, 抑制破骨细胞分化, 减少骨吸收, 增加骨量。此 外, 褪黑素可以通过cAMP效应原件 (CRE1和CRE2) 促进人类骨唾液酸蛋白 (BSP) 的基因转录。 Suzuki等将成骨细胞及破骨细胞共同培养, 观察褪黑素对2种细胞活性的影响, 结果发现褪黑素对2种细胞的活性均表现出抑制作用。提示观察褪黑素对成骨细胞及破骨细胞影响时, 需考虑到2种细胞之间的相互作用。

动物实验

实验发现, 采用人工光照或用β肾上腺受体阻滞剂抑制大鼠褪黑素的分泌,其血钙水平也随之下降, 补充外源性褪黑素后血钙水平得以恢复, 提示生理状态下褪黑素具有升高血钙水平的作用。切除绵羊松果体6个月后, 松质骨 量减少, 骨吸收标志物Pyr及D-Pyr增加。切除鸡垂体后8周, 颈椎骨密度较对照组明显下降, 并出现脊柱侧弯。 Uslu等发现切除卵巢后, 大鼠椎骨和股骨骨小梁厚度及骨小梁面积明显降低, 同时, 股骨皮质骨厚度也随之减少。给予褪黑素治疗后上述情况得以改善。另一项类似研究提示褪黑素能显著降低卵巢切除大鼠脊柱髓核及垢软骨内凋亡细胞的数目。雄性ddy小鼠每日腹腔注射褪黑素后小梁骨容量及骨密度明显增加, 而破骨细胞面积及数量降低。骨吸收在骨折愈合过程中起关键作用, 褪黑素通过NF-KB受体活化因子配体(RANKL) 介导抑制了小鼠股骨骨折模型的破骨细胞活性, 从而延缓骨折愈合过程。以上研究均表明褪黑素可能参与骨质疏松的发病过程。

临床研究

夜间工作可抑制褪黑素分泌, 可能增加骨质疏松性骨折风险。Feskanich等对值夜班达20余年的夜班护士进行了为期8年随访, 发现这些护士绝经后 腕部及髋部骨折风险增加。 Kotlarczyk等将18名围绝经期女性随机分为褪黑 素组 (13例) 和安慰剂组 (5例), 褪黑素组女性每天夜间补充褪黑素3mg, 持续6个月, 以血清骨钙素 (OC) 及尿I型胶原交联氨基末端肽 (NTX) 作为骨形成及骨吸收标志物, 用超声评估跟骨骨密度, 发现6个月后2组骨密度均无显著改变,但褪黑素组NTX/OC比值显著下降, 安慰剂组NTX/OC比值无显著变化, 提示褪黑素能够恢复成骨细胞及破骨细胞之间的平衡,维持夜间褪黑素的峰值水平有可能降低骨丢失、骨质疏松及骨折的风险。肥胖者血清褪黑素水平相对较高, 绝经后肥胖女性的骨质疏松发病率相对较低, 主要原因与脂肪组织中芳香化酶能将雄激素转化成雌激素有关, 与褪黑素的关系有待进一步研究。

褪黑素对氧化应激及骨质疏松的影响

既往研究表明, 活性氧簇 (ROS) 所导致的骨细胞毒性在骨质疏松发病过程中起关键作用。 过量的骨吸收会导致ROS产生增多, 破坏成骨细胞及破骨细胞的功能, 导致骨量进一步减少。自由基水平随年龄增加而增加, 不健康的生活方式如吸烟、饮酒、高脂饮食等可导致氧化应激, 从而增加自由基水 平, 导致骨吸收增加。氧化应激增加骨吸收的机制尚不清楚, 可能与通过诱 导RANKL增加破骨细胞分化有关。 另有研究表明过氧化氢 (H:O:) 能够增加巨噬细胞集落刺激因子 (M.CSF)及RANKL/OPG比值。 动物实验表明, 切除垂体后褪黑素水平下降, 抗氧化应激水平亦随之下降, 提示组织内正常水平褪黑素能减少自由基的损伤。诱生型一氧化氮合酶 (iNOS) 主要产生一氧化氮 (NO) ,  NO是一种自由基, 在骨质疏松的发病过程中起重要作用, 褪黑素 能显著降低卵巢切除大鼠 iNOS 的表达水平。MG63成骨细胞样细胞经褪黑 素预处理后, 可以减少HO所导致MG63细胞损伤及线粒体功能异常。一项随 机、双盲、安慰剂对照研究显示, 给予褪黑素 (6mg/d,40d) 能显著降低肥胖女性炎性反应指标肿瘤坏死因子一 (TNF一仅)、 白介素-6 (IL-6)、C反应蛋白 (hsCRP)及丙二醛 (MDA) 水平, 增加总抗氧化能力。此外, 褪黑素的代谢产物仍具有清除自由基及抗氧化应激的作用。

褪黑素与罕见骨骼疾病

青少年特发性脊柱侧弯 (AIS) 的病因至今不
明确, 既往研究表明可能与褪黑素水平异常有关, 发现AIS患者褪黑素信号通路异常, 包括褪黑素受体数量减少等。Machida等研究发现, 切除鸡的垂体后可出现类似于人类特发性脊柱侧弯的解剖学特征, 而补充褪黑素后可改善脊柱侧弯。鲑鱼切除垂体后也可出现明显的脊柱侧弯改变, 同时椎体机械强度下降。 但Turgut等发现, 切 除鸡垂体后出现骨密度降低与脊柱侧弯改变, 但移植松果体后并不能显著改善脊柱侧弯程度及血清褪黑素水平。Klinefelter综合征患者常伴有峰值骨量 减少, 成年后骨丢失增加等, 同时发现Klinefeher综合征患者血清褪黑素水平显著降低, 提示褪黑素可能与其峰值骨量减少及骨丢失增加有关。

展望

随着中国老龄化人口的逐渐增多, 骨质疏松患者人数也逐年上升, 造成 的危害日趋严重。尽管目前有许多药物用于预防及治疗骨量丢失, 但存在不 良反应及安全性问题。褪黑素水平随年龄增加而下降, 围绝经期水平下降明显, 恢复夜间褪黑素峰值水平能够促进围绝经期女性的骨骼健康。褪黑素通 过多种途径增加骨量,诱导新骨形成, 有可能成为治疗骨质疏松的新方法。目前关于褪黑素与骨质疏松的研究结果不一致, 且临床研究数量有限, 因此需要大样本随机对照试验研究证实。

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