健康咨询热线
关注我们的公众平台,为您提供更多健康知识
脑白金官方公众号 naobaijin1997脑白金官方公众号
naobaijin1997
黄金搭档官方公众号 hjdd2001黄金搭档官方公众号
hjdd2001
免疫健康IMMUNE HEALTH
褪黑素与免疫功能关系的研究进展
更新时间:2016/8/8 11:48:14
返回

中国临床保健杂志 2007 年 12 月 10 卷 第 6  

安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科合肥 230001 赵卫刚、胡世莲

自1958年Lerner从牛的松果腺分离提纯褪黑素 (N-乙酰-5-甲氧基色氨, melatonin, MLT) 以来,  MLT的功能逐渐为人们所认识, 现在认为MLT对生物的昼夜节律、性成熟及生殖、衰老、睡眠、免疫功能、肿瘤治疗均有调节作用。本文就MLT与免疫功能的关系作一综述。

1 MLT对免疫功能的影响

1.1MLT对非特异性免疫的影响  现认为MLT能够影响非特异性免疫功能。MLT通过粒单细胞谱存在的MLT受体, 刺激粒-单核细胞的生成, 促进血细胞、NK细胞的生成。最近研究结果显示, MLT对中性粒细胞数目与功能均有调节作用。暴露于持续光照下的大鼠, 松果体摘除后, 其血清MLT水平下降, 节律性消失, 随之而来的还有中性粒细胞数量减少, 其黏附与吞噬的昼夜节律性也消失。MLT能够逆转由酒精导致的大鼠中性粒细胞减少和吞噬功能减低,说明中性粒细胞 的吞噬功能依赖于夜间 MLT分泌高峰,其机制可能是通过作用于中性粒细胞的膜受体和(或)核受体发挥免疫调节作用。 既 然M LT在 体内外都可以影响非特异免疫的各组分, 说明其可作为抗肿瘤、抗病毒的有效措施。

特异性免疫增强作用  MLT能够增强机体的特异性免疫功能, 尤其对受损的免疫功能作用更为突出。Akbulut和Tian分别以不同的途径给予老年鼠 MLT, 结果显示其血清IgM、IgG较正常对照组明显升高, 退化的胸腺得到逆转, 免疫器官胸腺与脾脏的重量增加, T、B淋巴细胞、NK细胞的数量及活性增加。此外MLT还能够改善由于其他原因导致的受损免疫功能。被弓形虫感染或由金属铝或镉导致的免疫受损的大鼠, 外源性给予MLT后,也可得到上述类似的结果, 提示MLT可以调节老年及免疫受损的动物特异性免疫功能。但国外有报道认为M LT并不能调节老年鼠的免疫功能。

MLT免疫调节的功能已经得到众多资料的证实, 其具体作用机制成为目前研究的热点。以往认为MLT的免疫调节作用与内啡肽系统有关。 最近研究资料表明其免疫增强功能与免疫器官存在MLT受体有关, MLT能够增强野生型和mtl功能基因缺失的大鼠脾细胞的增殖和(KLH)IgG的浓度, 而MT2受体 的拮抗剂 (2-苯基N-乙酰色胺) 能够减弱MLT的这种作用。 但人类粒细胞与淋巴细胞上不存在MT2受体, 提示MLT的免疫调节作用在人与动物应分别研究。有学者认为MLT增强免疫受损者免疫功能是通过提高CD4+、CD8 +T细胞 的百分含量, 改变CD4+/CD8+ T细胞的比值, 调整Th/Ts比例, 从而提高免疫 功能。 而大多数学者认为MLT可能通过调节细胞因子的产生、免疫细胞与细胞因子相互作用, 从而调节免疫功能。

2  MLT与免疫细胞及细胞因子

2.1  MLT与淋巴细胞及细胞因子  大多数学者认为MLT通过作用于免疫活性细胞, 释放细胞因子从而来调节免疫功能。研究发现淋巴细胞本身无论是 否在激活状态下均可合成分泌MLT。MLT可以通过Jurkat人淋巴细胞的膜受 体和(或)核受体产生IL-2; 并且能调节IL-2受体的表达。 IL-2能够通过其受 体刺激CTL增殖与分化并杀灭微生物。PGE2可以导致淋巴细胞生成IL -2减少, MLT2可以拮抗PGE的这种作用, 其机制与MLT有关。

在体外, MLT作用于淋巴细胞, 促进其增殖并分泌IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ增多, 其机制可能是通过调节细胞因子mRNA的表达。国外有 学者证实MLT增强腹腔渗出细胞和脾细胞TNF-α, IL-β1 ,IFN-γRNA的表达。 此外还发现老年动物细胞因子mRNA表达较年幼动物低下, 给予MLT后, 这 种情况得到逆转, 且对LPS促进细胞因子分泌的反应性与年幼动物相当。

MLT通过IL-12、IL-2、IFN-γ的分泌来影响TH1。细胞的功能。MLT与TH的关系可能不是很密切, 因为MLT并不能影响TH2细胞分泌最多的细胞因子IL-4的释放, 促进IL-6的释放亦与TH2细胞无关。已知TH1细胞偏向于促进 细胞免疫应答, 而TH2, 细胞偏向于增强体液免疫应答, 故认为MLT调节免疫主要是通过影响细胞免疫。

MLT通过作用于淋巴细胞核受体(RZR/ROR)激活CD4 +(但不能激活CD8+ 细胞), 使其表达CD69的比例增加, 并促进其分泌IL-2、IL-6。说明MLT可以通过CD4+细胞的核受体进行转录调控, 从而影响人类免疫系统的功能。这也解释了为什么MLT能够通过改变CD4 +/CD8 +T细胞的比值调节免疫功能。

2.2  MLT与中性粒细胞及单核细胞  MLT及其氧化代谢产物AFMK(N1乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧犬鸟胺)与中性粒细胞、单核细胞之间有着紧密的联系。单核细胞能够促进MLT氧化成为AFMK, LPS诱导的中性粒细胞和单核细胞产生 TNF-α、IL-8, 而MLT与AFMK能够抑制LPS的这种作用, 且AFMK的这种作用较MLT强。TNF-α、IL-8为炎性反应严重程度的指标, 说明MLT可以抑 制急慢性炎性反应。中性粒细胞和单核细胞对AFMK敏感, 说明MLT的新陈 代谢可能参与MLT与免疫细胞之间的化学联系引。

2.3  MLT与巨噬细胞  MLT可以调节众多免疫细胞的功能, 但研究表明ML T没有刺激活性巨噬细胞释放细胞因子的作用。LPS(10-1000ng/m1)能够刺激肺泡巨噬细胞释放IL-6、TNF-α、IL-1β、活性氧中间产物 (H2O2、O2-)增加, MLT预处理后, 这些细胞因子的释放并未增加。为了研究MLT是否可能通过 其它间接途径来影响巨噬细胞的功能, Shafer在脾细胞还未与机体分离之前用MLT干预, 结果发现MLT对LPS激活的巨噬细胞释放IL-1β、TNF-α仍然没有影响。体内研究,通过持续饮水给予小鼠MLT, 结果表明MLT对LPS激活的腹 膜巨噬细胞没有激发作用。推测MLT并不是巨噬细胞重要的调节因子。

3 MLT免疫治疗在肿瘤方面的应用

人体正常血清褪黑素的水平表现为昼低夜高的特性, 而肿瘤患者褪黑素的节律性发生了改变, 表现为夜间水平的下降, 国外报道进展期胃肠道肿瘤患者血清褪黑素高峰出现的时间推后, 达到高峰的时间为晨8:50。给予含有褪黑素前体成分的复合氨基酸后, 肿瘤患者免疫指标有所改善, 包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK、IgM、IgG、CD4+/CD8+比值升高。提示褪黑素与肿瘤患者 的免疫功能存在一定的关系。

MLT的抗肿瘤作用被认为与其免疫调节、抗增殖、抗氧化有关, 目前研究认为其抗肿瘤机制还与影响肿瘤血管内皮生长有关。Lissoni通过给予20例传统治疗无效且疾病进展的肿瘤患者口服MLT ( 20 mg/d ) , 结果获得了良好的临床反应 (微反应2例, 稳定2例, 进展12例), 且临床反应与血清血管内皮 生长因子 (VEGF) 的水平有关, 疾病无进展的表现为VEGF水平的下降, 而疾病进展者与之相反。提示MLT的作用可能为种天然的抗血管生成的分子,对抗肿瘤增值。

MLT与细胞因子之间联合应用的研究主要集中在与IL-2及阿片受体拮抗剂方面。已知IL-2能发挥有效抗肿瘤作用, 其抗肿瘤的活性是受神经内分泌激素的调节, 尤其是MLT。MLT联合IL-2治疗实体瘤患者, 结果显示MLT能够 增强IL-2引起的淋巴细胞增多。 淋巴细胞增多是IL-2肿瘤免疫治疗重要的预后指标。MLT的这种作用能够被阿片受体拮抗剂纳曲酮增强, 其机制可能是通过分别激活TH。 和抑制TH。在血液肿瘤方面,  MLT联合低剂量的IL -2同样取得了良好的临床结果。 小样本的研究报道, 这种治疗方法可以获得 67%的有效率, 中位生存期可达21个月, 且这种治疗方法具有良好的耐受性。 IL-2发热的副作用发病率明显下降。 提示进展期的恶性肿瘤, 在常规治疗无效的情况下, MLT联合低剂量的IL-2和纳曲酮可能是一种很好的选择。

在乳腺癌方面, MLT联合低剂量的1, 25二羟维生素D3, 可以抑制雌激素敏感肿瘤的增殖, 这一过程主要与TGF-β1的分泌增加有关。 1,25二羟维生素 D3, 单独作用可以强烈抑制乳腺癌细胞的增殖。而MLT单独作用抑制效果不佳, 但MLT可以增强乳腺癌细胞对1,25二羟维生素D3的敏感性 (20—100倍)。MLT和维生素D3均能增强乳腺癌细胞分泌TGF-β1。二者联合应用可以使 TGF-β1的分泌达到高峰。 如果向培养基中加入TGF-β1单抗, 乳腺癌细胞增殖增加。提示MLT和1,25二羟维生素D3联合应用对乳腺癌细胞生长抑制的作用可能与增强T G F-β1的分泌有关。

脑白金官方公众号
naobaijin1997

黄金搭档官方公众号
hjdd2001