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免疫健康IMMUNE HEALTH
睡眠的免疫调节研究进展
更新时间:2016/8/8 11:47:08
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医师进修杂志 2003 年 月 第 26 卷 第 6  

解放军第一七四医院神经内科福建厦门 361003 肖 雁

人的一生中有1/ 3 时间是在睡眠中渡过的。根据睡眠过程中所记录的脑电图、肌电图、脑内温度和眼球运动情况,睡眠共分五期, 其中Ⅰ ~Ⅳ期称非快速动眼( NREM) 睡眠期,另一期称快速动眼( REM) 睡眠期。一次睡眠由觉醒、REM 睡眠和NREM 睡眠三者循环组成, 每昼夜经历3 ~5 个循环周期。

目前对睡眠的发生机制尚不十分清楚, 主要有两种观点:( 1) 由昼夜生物节律决定,是中枢特定结构主动活动的结果,受中枢神经递质的调控;( 2) 是一个与觉醒有关的稳态机制,一个长时间的觉醒状态会跟随一次加强睡眠。无论是生物节律决定或是稳态发生都离不开神经和免疫的相互作用。近年来, 对睡眠和免疫系统间存在的复杂研究较多, 证实人在睡眠过程中其免疫功能有所改变, 剥夺睡眠会影响到免疫细胞及细胞因子的活性[ 1] , 机体感染时, 体内的免疫系统被激活,抵抗侵入的病原体,引起发热、促进睡眠, 可见睡眠与免疫功能之间是相互影响的[ 2] , 本文参考有关文献对睡眠的有关免疫调节进行探讨。

1  细胞因子对睡眠的影响

1. 1 白细胞介素- 1( IL - 1)  临床显示, 细菌感染机体可导致体温升高,睡眠也显著增加,体温升高是由于巨噬细胞释放内热原所致, IL- 1 就是内热原之一; 睡眠增加则是由细菌产生的胞壁酰肽类( MPs) 引起的, 研究表明MPs 在体内、外均可促进IL- 1 的释放[ 3] 。IL - 1 可由多种细胞产生, 如单核巨噬细胞、B 淋巴细胞、NK 细胞、肾间质细胞、纤维母细胞和血管内皮细胞等, 不仅在免疫反应中意义重大, 在生理状态下还能调节食欲、睡眠、胃肠道功能、大脑的发育及内分泌。Krueger 等的研究表明,家兔脑室内注射人的单核细胞及兔的腹腔巨噬细胞产生的IL- 1 ,可引起体温升高, 并呈剂量依赖性地增加动物慢波睡眠( slow wave sleep, SWS) , 应用抗热原药Anisomycin 可对抗IL- 1 的致热作用, 而对睡眠增多无影响, 证实IL - 1 的致睡作用并非发热引起的, 而是直接作用于中枢的结果[ 4] 。Molddofsky 发现, 在大鼠脑内有ILRN 表达及IL 受体分布, 主要集中于海马、下丘脑、小脑及皮层等, 可见中枢神经系统内有合成IL 的细胞,也有IL 受体, 且IL 的表达存在昼夜节律, 表达的高峰相与睡眠高峰一致[ 5] 。在人体内, 血浆中IL 的高峰水平出现在睡眠的启动时刻,而人在睡眠剥夺后脑脊液中的IL - 1 水平增加[ 6] 。

Opp 的结果显示, 家兔剥夺睡眠后, 血浆中IL - 1 水平升高,且参与剥夺睡眠后睡眠的反跳过程, 并证明抗IL - 1β的抗体可减弱此现象, 同时减少正常家兔的慢波睡眠[ 7] 。Imeri 等的实验表明, IL- 1 受体拮抗剂可对抗MPs 及IL- 1对睡眠的促进作用[ 8] 。这些实验更确切地表明了IL - 1 的确参与了睡眠调节,明显促进慢波睡眠。

1. 2 白细胞介素- 2( IL - 2)  IL- 2 又叫T 细胞生长因子,具有多种神经生物学特性。Born 报道睡眠时血清IL - 2水平是增高的,并且有着明显的昼夜节律性[ 9] 。有资料表明睡眠剥夺时体内去甲肾上腺素( NE) 浓度升高是由IL- 2 介导的,后者使β- 肾上腺素受体激活[ 10] 。在鼠第三脑室或脑室蓝斑处注入鼠IL- 2 或重组人IL- 2 可诱导睡眠,同时脑电图也有相应变化, 其效应约维持25 ~140 min , 与剂量相关[ 11] 。然而,将重组人IL - 2 注入兔的脑室或静脉内,对睡眠无影响。因此, IL- 2 对睡眠调节的意义尚需进一步研究。

1. 3 白细胞介素- 6( IL- 6)  IL - 6 是近十年来发现的一种多功能细胞因子, 除参与免疫反应外, 还系中枢神经及内分泌调节递质。过去认为IL - 6 是致热原而不是催眠因子,现证实IL - 6 在睡眠调节中起着一定的作用。资料显示在嗜睡病及肥胖患者血清中IL- 6 水平显著增高[ 12] 。Opp 等发现在兔的后脑室内注入IL - 6 可出现发热反应, 但对NREM 睡眠和REM 睡眠无影响, EEG 波幅也无明显变化,不支持IL - 6 对睡眠有调节作用[ 13] 。相反, Spach -Schwalbe 等报道在入睡前予健康者重组人IL - 6 后能使睡眠组成发生改变,REM 睡眠明显减少, 在给药后6 h 内SWS减少,随后增多, 同时出现白天倦怠、注意力分散和活动明显减少,提示IL- 6 可能与睡眠调节有关[ 14] 。

1. 4 肿瘤坏死因子( TNF)  TNF 是免疫系统重要的细胞因子之一,分为两类: TNF - α和TNF - β, 前者主要由巨噬细胞产生, 后者主要由淋巴细胞产生。血浆中的TNF 含量也呈昼夜节律变化。动物血中的单核细胞产生TNF 的能力与睡眠觉醒有关, 并在睡眠剥夺后加强。T 等发现给兔脑室注入TNF 受体片段时, 兔自发性NR M 睡眠明显减少,在兔或鼠脑室内注入TNF 单克隆抗体也会出现类似结果[ 15] 。Shoham 在兔脑室内注入重组人TNF 时可使NREM睡眠延长,REM 睡眠缩短, 与剂量有关[ 16] 。TNF 诱发睡眠的机制尚未完全明确, 给予TNF 后需1 h才有明显的睡眠作用, 考虑可能有其他因子或机制参与, 有实验表明TNF 能促进大鼠、小鼠脑内5 - 羟色胺( 5 - HT) 的合成,提高5 - HT 及其代谢产物5 - HIAA 的含量, 这可能是TNF 促进睡眠的机制[ 17] 。

1. 5 干扰素( IFN)  IFN 是具有抗病毒作用的细胞因子, 患者应用其治疗时, 常伴有嗜睡现象, 提示有一定的睡眠调节作用。Krueger 等发现重组人IFN - α能使猴睡眠诱导时间缩短,在兔脑室内或静脉内注入IFN 可使REM 睡眠减少,NREM 睡眠加强[ 18] 。IFN 调节睡眠的机制尚不清楚, 有人认为与刺激IL- 1 的产生有关,但研究发现, IL - 1 的拮抗剂α- MSH 并不能阻止IFN 的致睡效应,否定了是由IL- 1 介导的。

2 激素对睡眠的调节

2. 1 褪黑素与睡眠 又称松果体素( melatonin) , 系由松果体分泌的一种含有色氨酸成分的光激素, 与睡眠关系密切。正常情况下,人体血中褪黑素水平呈现昼夜节律变化, 夜间浓度很高, 白天处于较低水平, 受松果体腺交感神经末梢调节,其释放去甲肾上腺素作用于β受体, 促进褪黑素的释放。夜间亮光刺激可抑制褪黑素分泌, 导致夜间睡眠减少, 而外源性褪黑素对人及动物均有催眠作用, 日间应用褪黑素可使体温下降, 外源性褪黑素可逆转这种体温变化, 提示内源性褪黑素可能通过体温波动参与睡眠调节。Hughes 发现,褪黑素能缩短失眠者的睡眠潜伏期, 促进人体睡眠, 但无改善睡眠总时间的作用[ 19] 。

2. 2 生长激素释放激素( GHRH) 、生长激素释放抑制激素( SRIF) 、生长激素( GH) 轴与睡眠GH 是人们发现的第一个与睡眠相关的激素,在人类及其他动物都观察到GH 释放与睡眠有关[ 20] 。睡眠紊乱时, GH 释放减少或释放规律改变,Toppila 等曾发现,大鼠睡眠剥夺后, 其下丘脑室旁核和弓状核GH RH mRNA 表达受限,而生长抑素mRNA 水平升高, 血浆GH 水平降低[ 21] 。GHRH 和GH 均增加SRIF 的释放,GHRH 和SRIF 不仅调节垂体释放GH , 也参与睡眠调节, 向脑室内注射GHRH 可使大鼠、小鼠、兔和人的MREM 睡眠增加,用GHRH 拮抗剂在减少GH 释放的同时会减少自发性NREM 睡眠, 改变脑内上述物质的mRNA 及Pr 水平对于睡眠的调节作用是一致的[ 20] 。在下丘脑的弓状核、弓状外核含有大量的GHRH 神经元,发出纤维支配视前区( 与睡眠相关) 等多个部位, 研究发现, 在这些部位注射GHRH 可增加NREM 睡眠。此外, 下丘脑的GHRH mRNA 表达存在昼夜节律,并在短时睡眠剥夺后出现增加[ 21] 。

2.3下丘脑垂体肾上腺皮质轴( ) 与睡眠 夜间睡眠的早期SWS 占优势,此期也是一天当中分泌活动显著受抑、促皮质激素( T ) 和可的松浓度最低的时期,可能与其他激素对促肾上腺皮质激素释放激素( RF) 的抑制或下丘脑分泌某种未知的ACTH 抑制因子有关。夜间睡眠的后半期是REM 睡眠占优势,也是HPA 分泌活动最活跃的时期。大鼠脑室注入CRF 可剂量依赖性的缩短NREM 和REM 睡眠,延长觉醒时间[ 12] 。

3 免疫增强剂对睡眠的影响

3. 1 胞壁酰二肽( muramyl dipeptide ,MDP) 的睡眠调节MDP 是人工合成的细菌细胞壁肽聚糖中具有免疫佐剂活性的最小结构单位,它可提高血清中脑内IL - 1 与TNF 水平,对免疫具有广泛的影响,同时具有抗肿瘤及抗感染作用。经静脉或口服给予MDP 均可促进家兔的SWS, 脑内注射低剂量MDP 可使SWS 增加50%左右, 作用维持6 h 以上, 证明脑内可能有MDP 受体存在[ 3] ,与MDP 类似结构的其他肽聚糖亦可促进动物的慢波睡眠。李树新等的试验证实MDP 经静脉或脑室内注射延长家兔的慢波睡眠时间, 与国外文献报道一致,同时还发现MDP 可使小鼠血清及脑组织中TNF 含量增加,而TNF 也可增加家兔的睡眠, 应用TNF 单抗对家兔睡眠无影响, 但可部分阻断MDP 的致睡作用, 表明MDP的促进睡眠与TNF 有关[ 22] 。

3. 2 转移因子与睡眠 家兔皮下注射转移因子( 4 mg/ kg) ,隔天1 次共4 d ,可明显增加其SWS,而对浅睡眠无影响, 使总睡眠时间延长,同时发现家兔血单核细胞ConA 及LPS 诱

导的淋巴细胞转化增强,血清中TNF 水平升高[ 23] 。

3. 3 异丙肌苷与睡眠 异丙肌苷注射1 周( 25, 50 mg 1 次/d) 后, 可明显延长小鼠戊巴比妥诱导的睡眠时间, 增强ConA 、LPS 诱导的淋巴细胞转化,促进腹腔M¢分泌IL - 1和TNF[ 23] 。总之,影响睡眠的因素很多, 免疫调节是其中一个重要的环节,神经免疫网络是极其复杂的, 深入研究免疫对睡眠的影响,将有利于进一步了解机体在适应环境、保护自我过程中所进行的神经免疫调整, 并为寻找治疗睡眠障碍、增强机体抵抗力的新药提供依据。

( 本文由第二军医大学长征医院神经内科赵忠新教授审校)

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作者简介:肖雁( 1971 - ) , 女, 黑龙江人, 医学硕士, 主治医师。收稿日期:2003 - 02 - 17 ;修回日期:2003 - 04 - 21

( 责任编辑:张爱礼)


( 上接第52 页) 程度与BAEP 检查结果有密切的关系。明显萎缩组BAEP 异常率为93. 8%( 15/ 16) ; 不明显萎缩组异常率为50%( 4/ 8) ; 两组比较有显著性差异( P < 0. 01) , 说明脑干明显萎缩组BAEP 检查异常率明显高于不明显萎缩组, 此与谢炳琢等研究结果相符合[ 4] ; 证实了脑干萎缩的程度与BAEP 成正相关性, 提示BAEP 可以作为诊断OPCA 以及判定其疾病严重程度的一个重要参考指标。

BAEP 为远场电位, 各波有其相应起源,主要反映在听觉传导通路上的电生理变化, Ⅰ波是听神经的动作电位, Ⅱ波起源于延桥脑交界的耳蜗神经核, Ⅲ波起源于下桥脑的上橄榄核,反映脑干下部, Ⅳ波上桥脑的外侧丘系核, Ⅴ波为中脑下丘, IPL 代表中枢的传导时间, 不受刺激声强和外周听器官疾病的影响, 是反映脑干功能最有意义的指标。Ⅰ ~ ⅤI L 代表整个脑干中枢的传导时间, Ⅰ ~ⅢI L、Ⅲ~ ⅣI L分别为低位脑干和高位脑干的传导时, 本组病例研究发现,O 主要表现在Ⅰ ~ⅢI L 延长, Ⅰ ~ⅤI L 两耳差值增大,其次Ⅲ~ⅤIPL 延长。Ⅰ~ⅤIPL 延长, 说明病变在低位脑干,与橄榄桥小脑萎缩的病理改变部位相符合。本组资料说明OPCA 脑干的电生理改变早于病理改变, 因此, 我们认为BAEP 在诊断OPCA 上有重要意义。


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作者简介:李杰( 1962 - ) , 女, 辽宁抚顺人, 副主任医师, 主要研究方向为神经内科疾病的诊治。

收稿日期2006-06-20

( 责任编辑张爱礼)

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