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抗氧抗老ANTI AGING
褪黑素抗氧化作用的研究现状
更新时间:2016/8/8 11:45:28
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赤 峰 学 院 学 报 自 然 科 学 版  2007 年 6 月 第 23 卷 第 

赤峰学院 医学院内蒙古 赤峰 024000  张俊毅、单百会

褪黑素(melatonin, MT)作为松果体分泌的激素之一, 对机体的生殖系统、内分泌系统、精神神经系统和生物节律等都有明显的调节作用, 同时也与睡眠、镇痛、镇静等生 物学行为有关。 自从Tan等首次报道MT具有抗氧化作用以来, 很多国内外学者就MT的抗氧化性对氧化应激为重要发病机制的疾病是否具有积极作用开展了大量的体内外动物实验和部分临床实验。本文就近些年研究较多的几个疾病及MT对其的影响作一综述。

1  MT抗氧化作用的机制

   自由基及其造成的氧化损伤在很多疾病的病理生理过程中扮演非常重要的角色, 比如肿瘤性疾病、内分泌代谢性疾病、神经元退行性疾病和炎症性疾病等。MT可清除包括羟自由基 (OH ·)、超氧阴离子 (O2 ·) 在内的多数氧自由基, 其清除自由基 的机制可能有以下儿方面:  1.直接清除自由基脚;  2.增强抗氧化酶的活力及其基因表达: 给大鼠腹腔注射 (i. p.)MT, 用放射免疫检测法检测脑组织中谷胱甘肽过氧 化物酶 (GSH—PX) 的活性, 发现MT能明显激活该酶的活性. 近年来研究发现, MT在生理浓度下还可通过提高抗氧化酶的基因表达而发挥间接抗氧化作用. 在给予大 鼠MT30~210分钟后, 肝、肺及脑中GSH—PX活性分别升高80% ~300%; 在mRNA表达水平上,  MT可增加组织中Mn — SOD及Cu.Z n—SOD的m RNA水平, 同时MT还 可增加肝、脑6—磷酸葡萄糖脱氧酶活性及其mRNA表达。在大鼠脑组织中已分离出 MT的核受体, 因此,  MT对抗氧化酶基因表达的调节作用可能由核内MT受体所介导。

2  MT抗氧化作用的应用

2. 1  MT与肿瘤性疾病: 近年来的研究表明,  MT是一重要的内源性肿瘤抑制剂, 其作用机理复杂而广泛。 人体和动物不同组织的细胞膜上都有MT受体存在, 可与 MT特异性结合, 使其容易进入细胞而产生效应。 同样,MT也可通过肿瘤细胞表面的MT受体对肿瘤细胞产生直接抑制作用。MT具体的抑瘤机制包括: 阻断雌激素作 用通道、影响某些肿瘤依赖性的生长因子、直接影响瘤细胞周期、干扰钙调素和微管蛋白功能, 加强细胞间通讯联系进而抑制瘤细胞的转移作用。患者治疗前后BMI无明显改变。传统的抗高血压药物降低血压的同时并不能明显降低大血管病变, 特别是冠心病等疾病的发病率, 可能是因为这些药物不能改善IR , 如β-受体阻滞剂、利尿剂甚至恶化IR。 胰岛素增敏剂却因改善IR的特性而使其降低血糖和血压的同时可能会减少大血管并发症的发病率。此类药物有望成为很有关途的降血压新药。

有关罗格列酮的降压机制, 国外报道, 在使用此药物治疗2型糖尿病时发现,伴随血浆胰岛素水平降低和外周组织胰岛素敏感性的改善, 患者的血压也明显降低。也有实验报道噻唑烷二酮类药物能直接影响血管内皮细胞的Ca2+通道而直接舒张血 管, 导致血压下降。罗格列酮降低血压的作用机理还包括:(1)胰岛素敏感性增加,平抑体内过多的升糖、升压激素的水平。 (2)胰岛素抵抗减轻后, 肾小管重吸收Na+ 的能力降低, 血管平测肌细胞的Na+- Ca交换等。此外,MT的抗氧化作用也是一条重要的抑瘤机制。MT在体内可激活GSH—PX, 催化谷胱甘肽(GSH)的氧化过程, 同时将H2O 2分解为H2O, 清除O H ·, 从而降低自由基对DNA的氧化损伤, 缓解肿瘤的发展; MT也可抑制NO合成酶的活性, 降低NO水平, 间接抑制肿瘤生长,并对肿瘤的发展起着稳定作用。

大量研究表明, MT能有效地抑制多种瘤细胞的生长。有文献报道, 在17β-雌二醇诱导的大鼠垂体催乳素分泌瘤中, 通过皮下途径应用MT (0.25mg或0.5mg/day, 连 续使用97天) 可明显抑制瘤细胞的增殖及促进瘤细胞的凋亡。此外, 进一步的研究证实MT可诱导Bax蛋白 ( 一种促凋亡蛋白 ) 和细胞色素C(cytC)的mRNA表达; 而 Bcl-2蛋白 ( 一种抑制凋亡的蛋白 ) 的mRNA表达和线粒体膜电位却受到MT的抑制, 推测MT可能通过上述机制而对催乳素分泌瘤的发展起阻止作用。另外,  MT对乳腺癌细胞的作用如何也是研究较多的一个方面。实验证明把巨噬细胞趋化因子-7 (MCF-7)阳性的人乳腺癌细胞置于一定浓度的MT中, 癌细胞的增殖将受到明显抑制,并进一步证明MT抑制该乳腺癌细胞的生长可能是通过阻断雌激素应答途径实现的。Samuel等也证实了这一点, 同时提出MT还可通过下调芳香酶的表达和抑制芳香酶的活性而影响乳腺癌细胞的增殖, 并将睾酮加入不含雌激素的培养基中培养MCF-7细胞, 发现MT可明显抑制睾酮诱导的MCF-7细胞增殖。我们知道睾酮促细胞生长 的作用是通过其合成雌激素来实现的, 而这一生物合成过程需要芳香酶的催化。该实验说明MT的抑瘤途径是多方面的, 同时也对雌激素依赖性的肿瘤有一定防治作 用, 这使得MT的临床应用前景将更加光明。2.2 MT与老年相关性疾病: 机体的衰 老学说认为, 衰老过程是自由基造成细胞累积性损伤, 器官在形态和功能上退变的结果, 尤其神经系统变性与自由基攻击有比较肯定的关系。MT兼具水溶性和脂溶性,易穿过血脑屏障进入中枢神经系统(CNS); 同时它能有效拈抗CNS的氧化性损伤并 上调抗氧化酶的基因表达, 故在自由基起重要致病作用的阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经元退行性疾病中起不同程度的神经保护作用。

AD是典型的神经元变性疾病, 其导致神经元损害的基本机制是神经元纤维缠结和细胞外大量β淀粉样多肽(Aβ)沉淀而形成的老年斑, 同时伴随明的氧化性损 伤 (损伤生物膜, 破坏细胞内钙离子稳态, 抑制星形胶质细胞的增生, 使一些关键酶失活等)。实验表明MT对AD的防治体现在很多方面:MT可减少A8在神经细胞问的聚集和沉淀, 进而减少神经细胞的死亡;  MT通过其抗氧化作用减少脂质过氧化 产物和氧化DNA的产生; M T通过限制Ca2+内流而减少神经元内Ca2+浓度; MT可下调 tau蛋白的过度磷酸化, 从而减轻神经元纤维缠结和维持细胞骨架的正常结构。

PD是一种黑质纹状体的多巴胺( DA )能神经元退行性疾病、 在PD发病过程中,线粒体的损害以及长期应用左旋多巴治疗可使机体处于氧化应激状态, 产生大量自由基, 从而导致病情加重, 而应用MT可成功地使PD动物模型的病情缓减。神经毒 素6-OHDA是常用来复制PD动物模型的药物, 它在CNS代谢过程中产生大量自由基, 进而引起DA神经元的凋亡。当DA神经元的凋亡达到总量的80%便可引起明显的PD症状、近年来研究发现, MT对6-OHDA造成的神经元损伤有明显的抑制作用。MT极 易穿过血恼屏障进人神经细胞和神经胶质细胞, 在其中发挥强大的清除自由基作用, 并能提高抗氧化酶的表达水平。此外, MT尚可减轻自由基导致的线粒体损伤和肿胀,阻止线粒体内钙超载, 提高电子传递链活性和ATP的合成, 防止线粒体膜通透性转 换孔 (PTP ) 的开放, 从而避免cylC的释放和半胱天冬酶(caspase3)下游的激活。以上机制使得DA神经元避免了因凋亡而导致的数量减少。很多学者认为MT在防治PD患者DA神经元变性死亡进而从根本来改善PD症状上有着巨大的潜力尚待开发。

2. 3  MT与心恼血管系统疾病: 研究表明很多心恼血管疾病与自由基损伤关系密切。因为机体在有氧代谢过程中产生大量自由基, 而自由基依靠其强氧化作用直接或间接地引起心脑血管组织细胞及DNA的损伤, 导致细胞结构的破坏和功能的异常MT。由于其强大的抗氧化作用及高度的弥散穿透能力, 可以在胞浆和胞核中发挥作用, 从而保护机体免受自由基 的损伤。有实验显示心脏和主动脉血管存在MT受体及其 mRNA的表达,说明心脏和主动脉血管是MT作用的靶器官。MT发挥保护作用的机 制可能为:MT能阻止氧自由基对细胞的损害;MT能有效地维持心肌细胞内外的钙 平衡,防止病理情况下钙超载造成的细胞凋亡, 并且保护细胞膜钙泵的活性;  M T 能提高SOD活性, 降低脂质过氧化水平, 从而增强心肌细胞清除自由基的能力。

有文献指出自由基在高血压病的发病机制中占有一席之地。自由基可引起广泛性细胞损伤, 促进脂质过氧化, 增加细胞内Ca2+浓度, 进而提高血管外周阻力和血 压。MT通过直接作用于血管而影响心血管功能, 并且可降低交感神经的活性,对血 压及心率产生调节作用。对自发性高血压大鼠(SHR)的研究显示, 外源给予MT能显著对抗高血压大鼠的血压升高, 还可时问依赖性地降低高血压大鼠的平均血压。MT可抑制SHR离体主动脉血管平滑肌细胞内磷酸肌醇的生成,从而抑制了高血压大鼠血管对去甲肾上腺素的反应性。

Kilic等(四)报道MT对局灶性脑缺血所引起的损伤具有一
定的神经保护作用, 并进一步探讨了其作用机制。他们的实验显示MT可显著减少梗死面积达30% ~35%,并且与缺血前或缺血后给药无关系。同时指出PI一3K/AKT通路在MT神经保护作用的早期可能起重要作用, 而ERK-1/-2和JNK-1/-2似乎在MT的持久性保护作用中起一定作用。但以上实验结论还需进一步验证和明确。

2.4 MT与糖尿病: 糖尿病是一种由环境因素和遗传因素相互作用而导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,尤其 是该病所导致的多种并发症是患者致死致残的主要原因。有文献报道在兔子的糖尿病模型中, 应用MT可起明显的抗氧化保护作 用。研究者通过测定血清OH ·、肌酐、尿素以及肝脏和肾皮质中GSH/GSSG比值、GSH还原酶、GSH-PX活性来反映动物体内的氧化应激状况。模型复制成功后3周处死动物, 经检测发现OH·含量明显升高,  GSH/GSG比值显著降低; 而MT处理组(1mg/kg,i.p.)可明显逆转上述状况,使肌酐及尿素水平正常化, 相应抗氧化酶的活性也被明显提高, 这对糖尿病病情的缓减可能会起积极的作用。链脲佐菌素(STZ)是复制糖尿病动物模型的常用制剂, 很多实验数据都是据此得到的.STZ诱导糖尿病的机制与自由基的过量产生有关。Abdel等发现给予糖尿病小鼠MT处理(5mg/kg·day,连用 15天), 胰腺组织中GSH含量不仅可维持在正常水平, 而且与对照组相比还有110% 的升高; 相反, 丙二醛 ( MDA )含量与对照组相比明显下降。Aksoy等对糖尿病大鼠给予MT(10mg/kg·day)也得到了相似的结果。

除了血糖升高外, 糖尿病患者体内的脂质代谢也处于紊乱状态, 极易导致动脉粥样硬化、冠心病等心恼血管疾病的发生。STZ诱导的糖尿病大鼠模型显示, 其血 浆总胆固醇 (TC )、甘油三酯 (TG ) 和低密度脂蛋白 (LDL ) 水平均升高, 而高密度脂蛋白(HDL)水平反而下降。Baydas等对STZ诱导的大鼠皮下注射MT(100mg /kg·day), 发现MT处理组血浆TC、TG和LDL水平显著下降, 而HDL水平明显上升。Nishida等对长期应用MT的2型糖尿病大鼠进行研究。研究者在大鼠腹壁内放 入按时释放的MT微球 ( 1.1mg/day, 连用30周), 发现糖尿病大鼠的高TG状态可降低39%, 高胰岛素血症降低33%, 高瘦素状态下降43%。MT减轻脂质代谢紊乱可能是通过改善胰岛素抵抗而实现的。以上实验结果是基于动物实验的基础上得的,MT在糖尿 病患者体内是否也具有类的效果尚不清楚, 今后需要根据动物实验提供的线索并密切结合临床去探讨MT对糖尿病患者的防治效果。

综上所述, MT对许多疾病都具有不同程度的防治作用, 尤其是它所具备的脂溶性和水溶性两种性质, 极易透过各种生理屏障到达体内任何部位而发挥药理作用。此外,  MT对人体的毒理作用也未见报道, 仅有的副作用为嗜睡。但是由于MT抗氧化作用的信号转导途径、MT对人体不同生理及病理条件下的作用机制是否相同需要进一步研究, 因此今后仍需在动物实验的基础上有机地结合临床, 从分子水平去解决上述问题, 以便开发出特异性更强的MT药物而服务于社会。

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