健康咨询热线
关注我们的公众平台,为您提供更多健康知识
脑白金官方公众号 naobaijin1997脑白金官方公众号
naobaijin1997
黄金搭档官方公众号 hjdd2001黄金搭档官方公众号
hjdd2001
睡眠健康SLEEP HEALTH
褪黑素对睡眠的调节作用
更新时间:2016/8/8 10:21:46
返回
维普资讯 1997年 第 24 卷 第 2 期

沈阳药科大学时间药理研究室 110015 徐 峰 、李经才

一、 褪黑素使用的历史

褪黑素是松果腺分泌的主要激素,自从1958年Lerner从牛的松果腺提纯,以后又合成出褪黑素以来,对松果腺及褪黑素的研究越来越广而深入。特别是九十年代以来,在全球范围内,从生理、药理作用及其机制,一直到褪黑素的临床应用,多学科、多领域、多层次展示了褪黑素的生物活性在褪黑素多方面调节作用中,对睡眠的调节作用显得尤为突出,早在 50年代末,Lerner发现褪黑索后他自己便开始服甩 ,不久,人们就发现甩褪黑素200rag静注产生的镇静作用。此后,在71年,Anton—Tay等人静注褪黑素 lOOmg,观察到褪黑素的诱睡眠作用。Lerner等人报告,口服褪黑素lg连续28天,获得较好的镇静作用。Cramer在 1974年,睡前静注褪黑素50mg,观察到其增强安定的作用,显著减少精神活动,缩短睡眠潜伏期。据此结果,研究者们推测褪黑素有可能形成某种内源性的睡眠易化系统。近年来,褪黑素甩于人体试验治疗的报告更为普遗用于调节睡眠、治疗时差反常和倒班身体不适等,均发现褪黑素对机体功能有重 要调节作用。

二 、人体褪黑素的分泌

人体松果腺分泌的主要激素是褪黑素。它是以色氨酸为原料在橙果腺细胞内合成的。色氨酸被松果腺细胞摄取后,在色氨酸羟化酶的催化下,转变成 5-羟色氨酸;后者在L-芳香氨基酸脱羧酶的作用下,形成5-羟色胺;N-乙酰转移酶再将5-羟色胺催化成乙酰 5-羟色胺,尔后,在羟基吲哚-O-甲基转移-酶的作用下,转变为褪黑素。尽管人的眼、内脏等器官也可合成褪黑素,然橙果腺的分泌褪黑素几乎是循环血中褪黑素的唯一来源,切除松果腺导致血中的褪黑素浓度太幅降低,夜间高峰不再出现。一般认为,夜间褪黑素浓度升高,是机体内源昼夜节律信号的表现。褪黑素在肝脏代谢为6-羟褪黑素,再与硫酸根结合从尿排除。

正常血中褪黑素水平呈现昼夜节律变化,即夜间浓度很高,而整个白天处于较低水平。这种分泌模式受松果腺交感神经末稍调节,其释放去甲肾上腺素,作甩于β受体,通cAMP激活N-乙酰转移酶(此酶是褪黑素合成的限速酶),促进褪黑素的分泌。去甲肾上腺素摄取抑制剂、β受体激动剂均可促进褪黑素的合成;β受体阻断剂则抑制褪黑素的产生对α1、α2 。受体有影响的药物也可通过对β受体的调控作用,影响褪黑素的分泌。支配松果腺的交感神经受哺乳类生物钟下丘脑视交叉上核(SCN)的调节。scN的传出纤维下行至脊髓其节后纤维经颈上神经节分布到松果腺。SCN还直接受视网膜下丘脑束的纤维间接受膝体下丘脑束的神经纤维支配。

三、光对褪黑素分泌的调节

正常光照周期通过下丘脑视交叉上核(SCN)昼夜起搏点,作甩于昼夜节律系统,进而调节行为及生理功能的节律变化。在特定条件下,光对松果腺活动还可产生瞬时性效应。啮齿类动物,N-乙酰转移酶因光照而迅建失活,导致褪黑素的分泌受抑制。其半衰期35~50分钟,与褪黑素的生物半衰期一样。光的强度可影响褪黑素的合成,据报道300~30001ux的光照对褪黑素分泌均有抑制作用。由于光周期的影响,导致褪黑素昼夜节律变化。机体夜间暴露于光照条件下,生理节律的位相后移,而在黎明时分暴露光照,则引起位相提前。因此,光照不仅抑制褪黑素的分泌,而且还可改变褪黑素节律的时相。由于褪黑素的分泌主要在夜间黑暗期,因此,常称其为黑暗激素。

四、褪黑素的生理功能

褪黑素的独特作用是转换光周期信号,来调节机体的昼夜及季节周期,使之与日照长短同步。动物褪黑素分泌的昼夜和季节模式展示环境暗时相的长短,进而引发机体的生理功能和行为变化。其机制可能在于,褪黑素作用于其在SCN及垂体结节部的结合位点。迄今除雪貂外,几乎所有物种SCN的褪黑素结合位点在调节机体的昼夜节律方面都起重要作用。而垂体结节部的褪黑素结合位点可能与季节变化相关,因其只在季节性繁殖动物的种类中存在。

褪黑素的结合位点具有生理受体的特性(具有饱和性、可逆结合、低密度、与药物反应特异性 、分布限制性)。褪黑素在较低循环浓度时,对受体的亲和力较大。褪黑素受体最近从爪蟾的皮肤黑素细胞以及从仓鼠、羊和人身体有关部位克隆出来。褪黑素受体存在于动物的各种组织中,且分为不同的亚型。提示褪黑素的作用具有不同的靶细胞。人类的生理季节变化表现不十分明显,褪黑素的调节展示多方面作用。如,做为标志节律,通过其自身对光照反应的昼夜节律,校准其它生物节律的位相;通过调节下丘脑一垂体一性腺、甲状腺、肾上腺等轴的功能,间接或直接影响机体各种内分泌组织的活动;对机体青春期、生殖行为及物质代谢产生重要影响。褪黑素还可通过神经内分泌调制及对靶细胞的直接作用诱导睡眠、调节体温、增强免疫、抗应激和淬灭自由基等。此外,褪黑素对心血管活动、消化、血小板聚集等生理过程亦产生影响。

五、褪黑素的药理作用

褪黑素可通过口服、静注、喷鼻及口腔粘膜等途径给药。口服给药后,1小时达峰值,尔后进入消除相,其半衰期为30~50分钟;静脉或鼻粘膜给药,峰值浓度出现得更早。褪黑素浓度的这种迅速变化,与其生理状态下的夜间升降明显不同,其内源性变化类似于持续 10~14小时的正弦曲线的上半部分。

迄今为止,褪黑素模拟生理模式给药的报导较步。一项研究结果表明,将褪黑素20 在下午连续3小时静滴,导致当时褪黑素的血浓度明显升高,井引起内源性褪黑素分泌的位相提前。将褪黑素2mg溶于玉米油井装入明胶胶囊制成缓释制剂,其达峰时间从30~50分延缓到5~7小时,同时,褪黑素峰值浓度的持续时间亦发生明显变化。褪黑素的血药浓度还受进食的影响。禁食一夜后,口服褪黑素,出现一个明显的双峰。而早餐后再服用褪黑素,则第二个峰消失。用合有褪黑素0.5~2mg的口腔粘膜贴片,获得了持续的褪黑素浓度升高,即使是小量的褪黑素,其血药浓度也远高于生理浓度,其含量升高模式却颇象正常褪黑素夜间升高的情况。

褪黑素给药是相当安全的,大鼠口服给药的D50。大于3000mg/kg,且不具有致突变性。5名高黑色素皮肤的白种人,口服褪黑素lg/天,连续 30天,未见明显的副作用发生,对眼、肝、肾、骨髓的全面检查,未见有明显毒性反应,然用药者瞌睡增加。褪黑素的正常用量是睡前服用 0.5~5mg。褪黑素短期用药后对机体的内分泌系统没有显著影响,用药后皮质醇,ACTH,GH,LH,TSH, FSH,睾酮筹均没有显著变化。也有报告褪黑素5mg口服30天引起 PRL水平的增加, 8mg褪黑素口服也可促进PRL的生成。然而,早晨褪黑素给药却不影响PRL水平。甚至 240mg褪黑素口服也不影响。对GH也有相反的报告,Valcavj(1987)用 500rag褪黑 素口服 ,测得 GH浓度明显升高。

服用褪黑素后,报快产生催眠作用及整合效应。Arendt报导褪黑素对睡眠时问及疲劳的影响。服0.5mg褪黑素,产生的血药浓度曲线刚好与光照引起的效应相反,从而产生一种对褪黑素节律的调制效应。即褪黑素在下午或晚上给药,产生位相提前,而在清晨给药,位相滞后”。

Vollrath在中午,以0.1~10mg剂量给予褪黑素,可降睡眠潜伏期及口腔温度,听觉反应能力下降。其中,两倒最低剂量褪黑素给药后,引起的血药浓度变化,与未治疗者的夜间褪黑素浓度升高类似。同时人们也观察到,在剥夺睡眠实验,光照导致褪黑素分泌抑制,同时也使睡眠时间明显减少。可见,褪黑素对觉醒一睡眠周期的影响,可能与其催眠作用及其节律调制作用密切相关,亦与体温降低效应有联系。揭示褪黑素的夜间浓度升高,为正常睡眠开始的信号。An-ton-Tey每天早晨给6名受试者服用1g褪黑素连续6天,发现受试者的REM睡眠时间延长,I期睡眠的比例增加,Ⅳ期睡眠比例减少。Arendt在 17:O0点给成年志愿者服用褪黑素2rag,受试者述及疲倦感,5mg 褪黑素于 23;OO点给药,可延长REM潜伏期0”。

六,药物对机体褪黑素生成的影响

促进去甲肾上腺素活性的药物,增加褪黑素的分泌,β受体阻滞剂及α受体激动剂则降低褪黑素的分泌。芳香 L-氨基酸脱羧酶抑制剂卡比多巴,通过抑制5-羟色胺的脱羧,干扰褪黑素的合成。当它与左旋多巴合用于柏金森氏症患者时,唯一的不良影响是使褪黑素的节律出现位相提前,但对褪黑素的夜间峰值浓度没有显著影响。单胺氧化酶A选择性抑制剂,导致早晨褪黑素的浓度增加,但β型单胺氧化酶抑制剂无此作用。这种效应可能是继发于5-羟色胺或去甲肾上腺素的升高。当把大鼠的上颈神经节切除后,此抑制剂的效应消失。苯二氟革类药可引起夜间褪黑素浓度下降,短效苯=氨革类药物 trlazolam可引起位相漂移并延长仓鼠的昼夜局新。对人,它与长效安定类产生的抑制效应不同,但可使褪黑素的夜间峰值延长45 ~6O分钟。治疗牛皮癣的 5一甲氧基补骨脂素 可使动物和人的夜间褪黑素浓度升高 。进一步研究认为,其效应可能是降低褪黑素消除率的结果。服用色氨酸可升高血中褪黑素浓度,动物实验表明,色氨酸的这种效应可能不在于促进松果腺的褪黑素合成,而是增加胃肠道褪黑素的合成。

七、褪黑素对精神及睡眠障碍的影响

动物实验表明施予褪黑素后,产生明显的镇静作用,动物的自发活动次数减少。与催眠药同用,则显著延长其催眠时间。小鼠20mg/kg腹腔注射,可延长戊巴比妥及巴比妥的催眠时间;大于200mg/kg剂量可拈抗电休克及致痉剂引起的惊厥。人体服用褪黑素产生同样的作用,褪黑素对不同原因引起的睡眠障碍均有一定的调节作用。

1. 睡眠障碍的昼夜节律

文献报道,褪黑素的最理想作用是治疗睡眠节律障碍,包括睡眠位相滞后障碍、时差反常、倒班作业引起的睡眠障碍、盲人及脑损伤者的睡眠障碍。

(1) 时差反常

时差反常是由于跨几个时区飞行后,机体适应原来环境的昼夜节律不能立即调整以适应新的环境周期,而出现的一组症候群。诸如睡眠一觉醒周期、体温、激素分泌 (皮质醇、褪黑素等)昼夜节律失同步,几天后,才逐渐与新的环境周期合拍(每天漂移1.5小时)。在再适应过程中,机体各个节律的位相仍然保持原来相对位置。如在暗时相后,暴露于阳光或明亮灯光,可以加速对新环境的适应。褪黑素1~5mg口服,可促进机体节律的再适应,使时差反应综合症的症 明显减轻(即睡眠障碍、疲倦及神经活动效率的下降得以改善)。Arendt给 17名,Petrie给2O名国际旅行的志愿者口服5mg褪黑素连续3天,显著减轻时差反应症状。

(2) 倒班作业引起的睡眠障碍

倒班作业引起的睡眠障碍,也是机体内在生物节律与环境周期失同步的结果。由于机体不能迅速适应倒班的环境变化,从而出现睡眠障碍。正象光有利于时差反常者适应新环境一样,倒班作业人员在工作前处于黑暗状态一段时间,工作时暴露于亮光,有助于机体的再适应。给值夜班的警察在欲睡前,口服5mg褪黑素,则易化其睡眠过程并提高值班时的警觉性。

光照扰乱是人们日常生活中经常遇到的现象,如跨时区飞行、倒班作业,使机体内源性生物节律快速与环境周期失同步,从而产生情绪反应、睡眠障碍,引起反应迟钝、工作效率降低,运动员的竞技状况下降,易于发生工伤事故。光扰乱越厉害,机体的反应就越重。机体至少要经过七天方能调整与适应新的周期。给予褪黑素可加速机体对新环境的适应,显著改善光扰乱引起的症状。Arendt给17名从旧金山飞往伦敦的健康志愿者者服用褪黑素,显著改善了他们的时差反应症状,用药者的智力测验成绩明显提高。美国总统尼克松访华时,在夏威夷做短暂留,就是为了减少时差反应。倒班作业人员服用褪黑素,可显著提高夜班时的清醒度,减缓倒班工作给机体造成的影响。

为观察光扰乱对机体机能的影响,我们将光暗周期频繁颠倒,实验发现,光制颠倒引起小鼠外周血白细胞数下降达5O、淋巴细胞百分率、中性粒细胞吞噬功能及血清溶血素水平均大幅度降低。光制改变导致艾氏腹水瘤荷瘤鼠的寿命短。S 180荷瘤鼠体重下降,肿瘤生长迅速,外周血白细胞数及骨髓粒细胞数均下降。果蝇活动能力下降,在冷应激条件下的存活率明显降低,寿命缩短。同时给予褪黑素 明显对抗光制改变的影。褪黑素使白细胞数、淋巴细胞百分率及中性粒细胞吞噬活性均恢复到正常水平。亦使血清溶血素值显著升高。使腹水瘤鼠生存期延长。实体瘤动物的体重增加,瘤重减少,白细胞数及骨髓粒细胞数均增高。将褪黑素掺入果蝇培养基中,果蝇的飞翔次数明显增多,抗应激能力显著增强,寿命亦显著延长。此结果提示光制颠倒降低机体的抵抗力,而褪黑素具有一定的对抗作用。

光照周期是生命活动最主要的物理环境,作为外源性同步因子,昼夜光暗信号将体内众多固有生理节律导引到其自身的周期上来。在导引过程中,松果腺起着重要作用,其激素褪黑素为机体生物钟的内源性同步因子,将光暗周期信号传递到视交叉上核(哺 乳类生物钟),使机体内源性节律与环境周期一致。光照扰乱,首先使机体的标志节律褪黑素的昼夜节律发生改变,进而引起其他节律的变化及机体功能下降。褪黑素的补充加强了其将内源性节律 对环境周期的同步效应,从根本上解决了光扰乱给机体带来的不良影响。褪黑素的这种作用,对于提高国际交往的精度,改善客场比赛运动员的竞技状态,提高倒班作业人员的工作质量及安全生产,有重要意义。

(3) 睡眠位相后移

睡眠位相后移的睡眠障碍症状类型有①长期的入睡困难;②易醒;③长期睡眠障碍而未能治疗者。对于这种睡眠位相后移者,可采用时间医学治疗。其作法是,让患者每天都比前一天晚睡一会,一直到睡眠发生在自己想睡的时间为止。最近有人早晨用强光照射的办法使睡眠位相提前,成功地治疗了入睡困难及早醒的患者。夜晚在19,30或22-00时,服用 5mg褪黑素,可显著使睡眠位相蹄提前,此后,对这种睡眠障碍有很好治疗作用。

(4) 盲人的睡眠障碍

某些盲人有周期性睡眠障碍,其原因是由于一些盲人的生物节律(包括睡眠一觉醒节律)是自激运行的,不能与环境周期同步,这样的个体白天睡眠与褪黑素分泌高峰有关。睡眠的节律常常与体温、皮质素的节律一起自激运行。对这种人,光无法调节其体内生物钟的活动,其生物钟的自激周期常常大于24小时,褪黑素的分泌及睡眠的产生要逐日向后推迟。从而导致周期性睡眠障碍。使睡眠周期与环境失同步。夜间用褪黑素治疗可调制睡眠觉醒周期及褪黑素节律,从而改善这些患者的睡眠障碍。给患者每日服用褪黑素5mg,连服31天,可将入睡时间稳定,但不影响体温及皮质醇的节律。给盲人夜晚口服褪黑素20rag,可使其睡眠时间不再漂移且消除其白天的睡眠。

(5) 儿童脑损伤引起的睡眠障碍

多发性脑损伤的儿童常伴有周期性睡眠障碍,这可能是睡眠觉醒周期与环境光照失同步的表现。这种障碍可在早晨用强光照射或服用 2~20mg褪黑素而得到缓解。

2. 其它睡眠 障碍

不伴有昼夜节律异常的睡眠障碍不伴有昼夜节律异常的睡眠障碍常常被研究者们忽略。给13名这种患者在晚上22;00时口服75mg褪黑素,连续7天。从单盲、安慰剂对照实验结果表明,褪黑素使总的睡眠时间延长,同时也增加白天的警觉性。这与一般催眠药的作用是不同的,褪黑素导引的是自然睡眠,睡眠后次日身体清爽。而催眠药是达不到这种效果的。10名长期失眠患者,用低剂量褪黑素(3或 Stag)治疗,虽然患者反映,用药后睡眠时间短了,但主观睡眠质量却大大改善。另外,给睡眠时相后滞患者服用5rag褪黑素的实验也报告总的睡眠时间缩短。高剂量褪黑素可显著延长总的睡眠时间。MacFlane给予 75mg褪黑素,使患者产生持续的高血药浓度,从而使睡眠时间显著延长。

(2)年龄相关的睡眠障碍

随着人体老化,睡眠节律被打乱,表现为睡眠时易醒,而白天易睡。人们已经注意到体内褪黑素浓度随衰老而下降,体温节律的振幅也同样在下降。老年人的睡眠障碍与尿中排除的褪黑素代谢产物褪黑素 6硫酸加和物的降低相关。不具有睡眠障碍的老年人,则不表现出褪黑素的排泄障碍。这提示夜间黑素排泄与失眠间存在一定的因果关系最近,安慰剂交叉对照初步实验显示,褪黑素对老年人的入睡困难有改善作用。

(1) 应用β阻滞剂引起的睡眠障碍

应用口阻滞剂后,褪黑素的夜间高峰消失而产生失眠,可视为该类药物的副作用。服用心得安等β阻滞剂的高血压患者的研究揭示,所有用药者的褪黑素浓度均降低,以用 metoprolo!者最为显著。此组患者睡眠扰乱得最厉害。这种扰乱与褪黑素浓度的降低密切相关 。

在对老年及应用口阻滞剂者引起睡眠障碍的治疗中,应注意的是褪黑素的给药应模拟其 自然节律。

(2) 抑郁症及相关精神障碍

褪黑素与抑郁症等精神系统疾病有密切的关系,抑郁症患者的血内褪黑素浓度降低, 食欲不振者的褪黑素浓度升高,忧郁症、躁狂患者均伴有槎黑素浓度的变化。按一定的方法给予褪黑素对这些疾病有较好的治疗作用。

八、作用机制的研究

褪黑素的催眠作用机制,似与增加脑内氨基丁酸神经递质有关,氨基丁酸是抑制性中枢递质,褪黑素可能是通过增加脑内7一氨基丁酸递质的含量而产生的中枢抑制效应。维生素 β是谷氨酸脱羧酶的辅酶,可促使谷氨酸转变为氨基丁酸,与褪黑素同用可增强褪黑素的催眠效果。


脑白金官方公众号
naobaijin1997

黄金搭档官方公众号
hjdd2001