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睡眠健康SLEEP HEALTH
神经药理学家撰文称褪黑素助睡眠 安眠药危害大
更新时间:2016/8/4 13:13:05
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                                                             中国医学科学院·中国协和医科大学药物研究所,北京 100050

                                                                                          张均田、张庆柱

12月29日消息,国内知名神经药理学家张均田、山东大学药学院药理学教授张庆柱日前撰文谈“褪黑素与睡眠”合理应用的话题,指出褪黑素调节时差、改善睡眠的两大作用已得到世界公认,并提醒长期服用安定类传统安眠药危害大。脑白金让MT褪黑素这个成分在中国引发热议,两位专家从专业角度客观的讲解了褪黑素的作用和禁忌。

褪黑素(melatonin,MT)是松果腺(pineal gland)分泌的一种胺类激素。现在已经证实,松果腺通过分泌褪黑素的昼夜节律性变化,把光照信息转化为化学信号。因此,褪黑素被称为体内“表达黑暗的化学信号”,是生物体与自然界环境同步的重要环节。

近几十年来,全球科学家成千上万篇的科学论文对褪黑素分泌、调节、作用方式及机理进行了大量的基础性研究,发现MT与机体的生物节律、生长、发育、成熟和衰老过程密切相关,参与激素分泌,应激反应,肿瘤发生,并证明其具有抗自由基损伤、神经-内分泌-免疫调节、镇静催眠、抗炎、镇痛,及抗脑缺血等诸多药理作用。尤其是褪黑素分泌的生物节律性变化,具有显著的调整时差及促进睡眠的作用;而褪黑素作为一个神经-内分泌-免疫调节剂和强大的内源性自由基清除剂,更是对失眠、衰老和阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、骨质疏松、肿瘤等老年退行性疾病具有潜在的治疗学价值,引起了生命科学界的极大关注。褪黑素调节时差及改善睡眠的两大作用已得到世界的公认。

(一)调整时差

昼夜节律改变导致褪黑素分泌紊乱,引起时差反应。适当地定时使用MT可使生理节律 (circadian rhythmicity) 同步化(synchronization),用于防治时差反应所引起的生理节律紊乱。例如,夜班工作者,生活不规律及跨时区旅行者(如乘长途飞机等)可以导致生物钟紊乱,引起时差反应。这种时差反应的主要表现是失眠、头昏、注意力不集中、烦躁不安一系列症状。服用MT可获得良好的睡眠状态,使时差迅速得到调整,以适应新的作息时间,无任何不适的感觉。而盲人外用褪黑素可明显改善长期的生理节律紊乱。

(二)促进催眠

松果腺是控制昼夜节律性变化的主生物钟。夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量。随着年龄的增长,松果体萎缩直至钙化,造成生物钟的节律性减弱或消失,特别是35岁以后,体内自身分泌的褪黑素明显下降,导致睡眠紊乱以及一系列功能失调,而睡眠减少是衰老的重要特征之一。因此,外源性补充褪黑素,可使体内的褪黑素水平维持在年青(轻)状态,可以调整和恢复昼夜节律,不仅能加深睡眠提高睡眠质量,更重要的是改善整个身体的机能状态,提高生活质量,延缓衰老的进程。褪黑素是一种诱导自然睡眠,提高睡眠质量的体内激素,它通过调节人的自然睡眠而克服睡眠障碍,提高睡眠质量,合理使用,副作用要比安定类安眠药少得多。

1. 适应证

(1)褪黑素对中老年人睡眠障碍,尤其是生物节律紊乱及MT分泌减少所引起的睡眠障碍,疗效较高。各种疾病,特别是老年病往往伴随着睡眠不佳,其病因和疾病类型虽然不同,但MT对各种睡眠障碍均有改善。中国药理学会、空军总医院、解放军301医院、北京同仁医院、解放军304医院对224例老年受试者服用脑白金中的褪黑素胶囊,服用1个月睡眠改善有效率为69.3%,服用2月、3月、4月、5月、6月后睡眠质量指数表现为持续稳步改善,6个月时达到睡眠质量改善的最佳效率(91.2%)。浙江省、江苏省、上海市疾病控制中心对90例老年受试者服用脑白金中的褪黑素胶囊,发现褪黑素对睡眠充足、充分休息、白天瞌睡、睡眠时间、入睡困难易醒、难再入睡、做梦、减少安眠药服用量、失眠心境不佳等睡眠质量指标均有显著改善作用,总有效率为94.4%。

(2)阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)病人的睡眠紊乱:病人睡前口服MT 3mg,连续21天。可见睡眠质量提高,觉醒次数减少,AD病人夜间不安、白天抑郁的症状明显缓解。

(3)焦虑症的睡眠障碍:时间病理学认为,焦虑症的发生与昼夜节律位相提前有关。MT通过矫正昼夜节律位相,使这类精神障碍得到一定程度的治疗。

(4)服用抗高血压药物引起的睡眠障碍:应用普萘洛尔(propranolol)等β受体阻断剂一类的抗高血压药物后,患者由于血液中褪黑素平均浓度降低,夜间高峰消失而产生失眠,可视为该类药物的副作用。对于老年人及应用β受体阻断剂而引起睡眠障碍的高血压患者,口服MT可使其昼夜节律恢复,从而纠正睡眠障碍。

(5)儿童脑损伤引起的睡眠障碍:多发性脑损伤的儿童常伴有周期性睡眠障碍,可能是睡眠-觉醒周期与环境光照失同步的表现。这种障碍可在早晨用强光照射或服用2~20mgMT而得到缓解。

(6)盲人的睡眠障碍:盲人由于不能感受外界光-暗周期性变化,其各项生理活动的昼夜节律(包括睡眠-觉醒节律)是体内生物钟自激推动的,不能与环境周期同步。因为生物钟的自激昼夜周期大于24h,致使MT的分泌及入睡的时间都要逐日向后推迟,从而导致异于常人的睡眠障碍。MT可明显改善盲人长期的生理节律紊乱,每晚服用MT 5mg,连服30天,可将入睡时间稳定在傍晚,从而消除白天睡眠的现象。

2. 用药特点  褪黑素一般于睡前30分钟口服1~2片(每片含褪黑素3mg)。如服用一段时间后安眠效果下降是由于褪黑素受体下调而出现耐受,停用3~5天后可以恢复;或减半服用。

3. 不良反应  褪黑素区别于其他常用安眠药的最大优势是属无毒级物质,无成瘾性,副作用少。

(1)褪黑素是一种内源性物质诱导和促进自然睡眠,符合生理情况,小剂量(1~3mg)就有较为理想的催眠效果。

(2)褪黑素生物半衰期短(45~60分钟),于口服几小时后即降至正常生理水平,不会因浓度残余而产生后遗效应,影响白天精神活动和工作。对机体来说,并非异物,在体内有其自身的代谢途径,不会造成母药及其代谢产物在体内蓄积。即使有些过量服用,也不会危及健康。

(3)褪黑素的安全性大,Jack(1967年)动物实验结果表明,褪黑激素可溶性剂量800mg/kg体重,不引起小鼠死亡。傅剑云等(1997年)对褪黑激素进行大鼠、小鼠的急性毒性和致突变试验,结果表明,口服LD50均大于10g/kg体重;Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验和精子畸形试验均为阴性,按国际分类标准,属实际无毒级物质。

(4)临床试验证实,褪黑素每天应用剂量0.25-10mg,相当安全,副作用很少。有关临床用药安全性的报道举例如下:

1)3000多人服用试验表明,每天多达几克(为维持健康剂量的几千倍),长达一个月,未见毒性。

2)5名患者每天服用褪黑素18mg,连续30天,未见明显毒副作用。

3)Miyamoto报道两例严重睡眠障碍的病人,用5mg褪黑素连续2年,未发现任何副作用。

4)Lourdes等采用随机、双盲、安慰剂对照试验,40名志愿者服用褪黑素10mg/天,连续28天,完成了多导睡眠记录仪的检查,做了血、尿和肝肾功能以及血脂、GGT、T3、T4、TSH、LH/FSH、皮质醇等全面检测,未观察到褪黑素有任何不良反应。

5)美国和中国将褪黑素作为保健食品用于改善睡眠,使用人类超过数千万,如畅销全国的脑白金,也未见不良反应的报道。

国家食品药品监督管理局2015年4月20日在人民网也指出,国内外关于褪黑素生物学功能的研究表明,其具有调节生物节律、改善睡眠等功能。目前关于褪黑素毒理学的研究结果表明,没有发现褪黑素存在明确的毒性问题,适量使用褪黑素类产品不会对人体健康产生危害。在美国,作为膳食补充剂管理,每日推荐用量范围为0.25-10mg;在加拿大,作为天然健康产品原料使用,成人每日推荐用量为0.5-10mg;我国规定褪黑素每日推荐用量为1-3mg。由此可知,成人每日服用褪黑素在0.25-10mg之间,是比较安全的。

当然,任何认为“无毒”或“低毒”的物质,如维生素、人参等,使用剂量增加太多,也可能出现少量的下述不良反应:胃不适、头痛、恶心,定向障碍等,但都是短暂和可逆性的,停止一段时间或减少剂量,不良反应都能消失。

(三)褪黑素应用的注意事项是什么?

1.褪黑素是一种膳食补充剂或保健食品,不论是国内或是国外进口的原料,只要质量标准合格,有国家管理部门的保健食品批准文号,都是合格的产品,其服用效果是相同的。应严格按照产品标识上规定的服用人群,服用剂量及服用时间服用。

2. 由于MT可抑制性腺分泌及影响机体发育(与防止性早熟有关),对于青少年各种精神因素出现的睡眠障碍,则不宜使用.

3. 吸烟能破坏褪黑素,服用褪黑素时最好不抽烟,也不能大量饮酒。不能同时服用阿司匹林。

4. 从事驾驶、机械作业或危险操作者,不要在操作前或操作中使用。

褪黑素的确对改善睡眠有很好的作用,但是并非人人适用,服用不当适得其反,以下人群就要慎重服用褪黑素。

(1)妊娠期妇女、未成年人:褪黑素脂溶性高,易透过胎盘屏障和血脑屏障,可抑制下丘脑-垂体-性腺轴,使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡雌激素的含量均减低,并可直接作用于性腺,降低雄激素、雌激素及孕激素的含量,过量服用会影响性腺发育和生殖能力。

(2)肝肾功能不全者:褪黑素主要在肝脏进行代谢,代谢产物主要由尿中排出,因此肝肾功能不全者要慎用,以免导致母药及其代谢产物在体内蓄积,长期大剂量使用时尤应注意。

(3)酒精过敏者、凝血障碍、心脑疾病、抑郁症、癫痫、器官移植、自身免疫症(类风湿等)及甲亢人群不建议服用。

(四)长期服用传统安眠药的危害大

国内外应用的镇静催眠种类繁多,其中以苯二氮类如地西泮(安定)等临床应用最为广泛,但有如下缺点:生物半衰期长,有后遗效应,影响次日的正常活动和工作;引起嗜睡、头昏、乏力,剂量过大出现震颤和共济失调;易产生耐受性和成瘾性;药物骤停后出现反跳性失眠。

安定类药物属于人体的外来物质,在人体内没有自身的代谢途径,机理上是抑制人体的中枢神经系统而发挥镇静睡眠作用,不良反应较多,尤其长期大剂量用药,对人体的危害大。而褪黑素是体内正常分泌的物质,副作用肯定比安定要小得多。


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