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睡眠健康SLEEP HEALTH
褪黑素与睡眠、衰老及痴呆
更新时间:2016/8/8 10:51:22
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神经疾病与精神卫生 2003年 第 3 卷 第 4 期

作者:张 昱、卢明鸥

褪黑素或称褪黑素(melatonin,MT)是松果体(pinceagland)分泌的一种胺类激素,松果体位于脑的背面,在视丘后部与四叠体交界处,是一个小的扁锥形腺体,其形状与大小与“松果”相似,故名松果体。松果体外有结缔组织被膜,实质由松果体细胞和神经胶质细胞构成。松果体细胞接受颈上神经节发出的交感节后纤维支配,把神经信息转换为激素分泌。松果体的活动呈现明显的周期性变化,昼夜周期中光照与黑暗的交替,引起褪黑素分泌量的昼夜波动。光照能抑制褪黑素的分泌,故白天血浆中浓度降低,而黑暗则刺激褪黑色分泌,故夜晚血中褪黑素升高。松果体在儿童中期发育至高峰,一般在7岁之后逐渐萎缩。45岁时分泌量仅为幼儿期1/2,8O岁时降至极低水平,昼夜分泌节律趋于消失。

褪黑素是一种吲哚类化合物,化学名称N一乙酰一5一甲氧色胺,主要由松果体分泌,少量也由视网膜和胃肠道合成。

近十几年来,对褪黑素进行了大量的基础研究,发现MT对机体的作用极其广泛,领域涉及生物节律、激素分泌、神经一内分泌一免疫调节、应激反应、衰老过程、肿瘤发生,以及其抗自由基损伤、升高血糖、镇静、催眠、抗炎、镇痛等多个方面。

1 受体及其信号传导

MT在视网膜中由感光细胞所合成。免疫细胞化学、免疫印迹、RT—PCR 和原位杂交方法已证明mt1受体存在于大鼠、豚鼠和人视网膜上;在人类视网膜,神经节、无长突和水平细胞有免疫标记,双标实验证实DA神经元含有mt1受体,并有明显的GABA 同时存在。MT可能通过mt1受体作用于视网膜DA和GABA神经元以及水平细胞来调节视觉敏感性。

MT 对下丘脑一垂体一性腺一生殖道轴的多个部位起作用。已证明动物的视交叉上核(SCN)存在着mt1(Mella)受体,与腺苷酰环化酶相遇联并与GABA 和血管活性肠肽有交叉反应。新生大鼠垂体前叶细胞中有MT2和mt1受体存在,在性腺,初步发现有MT2和mt1受体存在,与类固醇性激素生成有关。MT受体也存在于雄性的附皋、输精管和前列腺以及雌性的子宫和乳腺中。

关于受体后信号传导通路,MT受体家族(由mt1a(mt1),Mel1b(mt2)和Mel1c 三种亚型组成)都是通过几种G蛋白调节众多的效应器。

2 MT的自由基清除作用

褪黑素是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂,其基本功能是参与抗氧化系统,防止细胞的氧化损伤。主要作为小球滤过膜和肾小管发生结构与功能的损伤,使尿液中蛋白质浓度升高,形成蛋白尿,严重者血尿素、肌酐升高形成氮质血症,但这些常用的实验室指标难以发现早期肾损伤。急性脑出血可诱发或导致急性肾功能不全。后者又可加重脑出血或直接促使病人死亡,因此预防脑出血患者发生急性肾功能不全是降低病人死亡率的关键,故发现早期肾损害及尽早治疗更至关重要。

转铁蛋白(TF)属于βγ一糖蛋白。其分子量为77000,微量白蛋白(mALB)分子量为69000,TF和mALB均带负电荷,在正常情况下,由于滤过膜电荷选择性屏障的静电同性排斥作用,绝大部分的TF及mALB均不能透过滤过膜。因此正常人尿中含量很低。

N一乙酰一β—D一氨基葡萄糖苷酶(NAG)为高分子糖蛋白,是细胞内溶酶体水解酶之一。NAG 在肾近曲小管上皮细胞中含量最高。分子量14万,不能透过正常的肾小球滤膜。此酶在尿中稳定。是反映肾小管实质细胞损害的一个指标。β—D一半乳糖苷酶(GAL)也主要来源于肾小管上皮细胞,亦为溶酶体水解酶,以近曲小管含量最多。正常人尿中含量很低,当肾组织尤其是肾小管损伤时,尿中含量明显上升,其主要临床应用和意义类似NAG。本文结果表明,以目前通用的尿蛋白常规试验及血尿素、肌酐正常的脑出血患者,尿mALB、NAG含量已明显增高,与对照组比较有非常显著性差异(P < 0.01)。提示脑出血急性期已造戍早期肾损伤。随着病情的稳定,脑水肿的好转,尿mALB、NAG 含量较急性期又明显下降。有非常显著性差异和显著性差异(P < 0.01,P < 0.05)。急性脑出血合并高血压、糖尿病患者尿mALB、NAG亦明显高于无合并症者,并有非常显著性差异(P < 0.01)。

以往无肾脏疾病史者,急性脑出血后可以发生肾功能异常。随着病情的加重或好转。肾功能也可以有随之恶化或恢复正常的动态变化。说明肾功能异常与急性脑出血密切相关。急性脑出血极易发生肾功能不全,其机制主要为:(1)原有高血压病或糖尿病引起的肾脏病变;(2)脑出血累及丘脑下部,分泌活性物质,通过血液循环至肾脏。导致肾细胞功能损害;(3)脑出血累及脑干,通过迷走神经使肾血管舒缩功能障碍,发生缺血损害或尿生成减少。而脑出血又常伴明显的颅内压增高,中线结构移位,造成下丘脑及脑干功能受损,故引起肾脏损害更常见。本文资料示:尿TF、mALB、NAG、GAL四项指标中以尿mALB、尿NAG为最敏感指标,可作为急性脑出血判断早期肾损伤的有价值的指标。该方便简便、快速、采样方便。无创伤性,病人乐于接受。如动态观察两指标的变化,对早期肾损伤的诊断、鉴别诊断、指导临床用药以及判定预后都有着极其重要的意义。

非酶促反应的抗氧化性防御系统来对抗极具攻击性的羟自由基(·OH)的破坏作用,以保护细胞内生物大分子物质免受氧化性损伤。

2.1 褪黑素抗氧化作用及强度 MT除了直接地清除·OH的毒性外,也清除过氧化氢(H2O2)、单线氧(1O2)、氧化氮(NO)、过氧化亚硝酸阴离子(ONOO一)和过氧化硝酸(ONOOH)。羟自由基是体内毒性最强的自由基,一分子MT可以清除二分子羟自由基及H2O2。另外,MT还可通过基因水平调节一些抗氧化酶而起到一种间接抗氧化的作用,这些酶类包括超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—PX)以及谷胱甘肽还原酶。MT清除·OH的能力是谷胱甘肽的4倍,甘露醇的1O倍,VitE的2倍。

2.2 褪黑素的抗氧化与线粒体保护作用 衰老过程中的记忆障碍和其他脑功能减退主要是由于线粒体复合酶Ⅳ和I的功能进行性降低,ATP的减少所致。其他多种病理过程如缺血/再灌注,兴奋毒性和感染均可产生高浓度的自由基引起线粒体功能损害。其他相关性疾病AD、PD、GD及费德里其运动障碍都存在着线粒体代谢功能失调。

MT对海藻酸,喹啉酸诱导的脑细胞氧化有保护作用,对β一淀粉样蛋白(Aβ)引起的神经退变有抗细胞凋亡和清除自由基功能。一方面,松果体激素生理性调节线粒体的电传递链和氧化磷酸化,增加线粒体的电子转运和ATP生成;另一方面,松果体激素可以作为转录因子增加线粒体DNA的转录,显著提高线粒体DNA编码的复合体一1和复合体一3的表达(与线粒体D复合酶Ⅳ的催化活性有关)。

3 MT的免疫调节作用

松果体是神经一内分泌一免疫系统的重要组成部分,属免疫系统的高位调节点。MT分泌减少与机体衰老及某些老年性疾病的发生有关。动物实验表明,切除大鼠松果体MT生成减少会促进衰老过程加快,外源性使用MT可以延长寿命,推迟衰老,降低老年性疾病的发生。如松果体切除能引起皮质酮水平升高,免疫活性抑制及胸腺结构改变;年龄增长使MT下降,免疫功能减退,补充MT则提高老年动物的免疫功能。

具体表现在:(1)提高正常和应激动物的原发性抗体反应;(2)对抗急性应激反应和/或皮质类固醇治疗所致的免疫抑制作用;(3)激发CD4+T 淋巴细胞阿片肽的合成与释放;(4)MT处理后巨噬/d,神经胶质细胞数目明显增多,吞噬活性和免疫功能增强,一旦终止MT处理,这些细胞上各种抗原/受体的表达则恢复正常水平,提示免疫潜力及其维持需要持续的MT作用。

4 促进睡眠

(1)人类的睡眠有着显著的昼夜节律性变化。在长期的进化过程中,保持了夜间安静睡眠,白天清醒活动的昼夜节律。人体的各种生理活动,如呼吸、循环、消化、内分泌等也呈现相应的昼夜节律性变化。松果体则是控制昼夜节律性变化的主生物钟。白天的阳光刺激通过视网膜传人下丘脑,褪黑素合成受到抑制,分泌水平降低;而夜幕降临后,光刺激减弱,松果体合成褪黑素的酶类活性增强,体内褪黑素的分泌水平也相应增高,在午夜2~3点达高峰。(2)随着年龄的增长,松果体萎缩直至钙化,造成生物钟的节律性减弱或消失,特别是35岁以后,体内自身分泌的褪黑素明显下降,导致睡眠紊乱以及一系列功能失调。(3)外源性补充褪黑素,可使体内的褪黑素水平维持在年轻状态,可以调整和恢复昼夜节律,不仅能加深睡眠提高睡眠质量,更重要的是改善整个身体的功能状态,提高生活质量,延缓衰老的进程。褪黑素是一种诱导自然睡眠,提高睡眠质量的体内激素,它通过调节人的自然睡眠而克服睡眠障碍,提高睡眠质量。其区别于安眠药的最大特点是无成瘾性,无明显副作用。

5 MT与抗衰老及痴呆

衰老常伴有松果体衰老。随年龄增长,夜间MT分泌逐渐下降,平均每1O年减少1O%~15% ,MT水平降低被认为是人类脑衰老的一个标志。研究证据有:(1)老年人的内源性松果体激素水平降低,AD 病人常见明显的MT缺乏;(2)松果体激素广泛分布并且具有自由基清除和抗氧化作用,尤其作为一种羟自由基清除剂而起作用,而氧化应激促进衰老并参与了多种老年性疾病;(3)人体血液中松果体激素水平与血液清除自由基的能力密切相关;(4)多种衰老相关性疾病至少部分是由于自由基引起的;(5)褪黑素具有脂溶和水溶双性,扩散性强,最突出的特点是可以透过一切生物屏障,包括血脑障碍,脑内浓度不到用药的1%;(6)松果体激素安全性大,动物实验用至数十毫克/公斤体重无死亡。

6 MT抗衰老及痴呆作用机制的研究

6.1 MT对Aβ所致大鼠不同脑区神经毒性损伤的保护作用研究。通过Aβ海马CA1。区损伤建立AD动物模型,同时对模型鼠给予MT保护,发现以下结果:(1)MT对Aβ毒性损伤所致的学习记忆功能减退具有保护作用;(2)MT能有效地阻止Aβ毒性损伤所致的神经细胞凋亡改变,对Aβ神经毒性具有拮抗作用。(3)MT对A8神经毒性作用所引起的线粒体膜电位及细胞色素C表达增加具有抑制作用;(4)MT对凋亡调控基因Bcl一2及ICE在Aβ神经损伤中的表达具有调节作用,它通过降低ICE mRNA和增加Bcl mRNA 及蛋白质表达来阻止Aβ毒性作用引起的神经细胞凋亡的发生。

6.2 中国医学科学院药物所通过检测与脑衰老有关的一些活性物质含量的变化,从细胞和分子水平系统地研究了MT抗衰老机制,实验主要结果如下:(1)MT长期用药明显减轻小鼠大脑皮层突触体[Ca2+]i超载,并抑制钙激动剂诱发的新生小鼠脑细胞[Ca2+]i升高;(2)MT是体内最为重要的内源性抗氧化剂,能直接地清除·0H和过氧化自由基,还能提高脑内重要抗氧化酶GSH—Px的活性。提示MT对脂质过氧化的拮抗作用,增加脑细胞膜流动性,是其抗衰老作用的基础。(3)MT能够抑制Ca2+ 依赖性和Ca2+非依赖性老年小鼠大脑皮层突触体Glu释放,表明MT抑制脑谷氨酸释放,拮抗兴奋毒性作用。(4)研究发现,MT降低老年小鼠大脑皮层N0含量,减少原代培养大鼠皮层细胞KCL、Glu诱发的N0释放;(5)免疫组化研究发现,MT也能够提高老年小鼠脑中神经营养因子的表达水平,这对于延缓脑细胞的衰老过程,阻止脑结构萎缩及功能下降,保护CNS神经元具有重要意义,也是MT抗衰老作用的一个方面。

7 MT治疗痴呆的临床应用研究

临床初步研究表明,MT替代疗法可缩短AD病人的睡眠潜伏期、增加睡眠效率以及减少睡眠开始后的觉醒次数,并且延缓认知功能恶化,提高病人的生命质量。在老年失眠症患者,使用MT可缩短睡眠潜伏期和/或增加睡眠效率以及减少睡眠开始后的觉醒次数。MT 3mg口服6个月不影响血中催乳素、FSH、TSH 或雌二醇水平。

(收稿日期:2003—03—04)

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